Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или таблетка.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства.
Код АТХ L01X X32.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.
Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.
Фармакокинетика.
Абсорбция . После болюсного введения доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина 50 мл / мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл в соответствии. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м 2 и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / м 2 .
После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUC last ) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. C max после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после введения (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUC last составило 0,99 и 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.
Распределение. Средний объем распределения (V d ) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг / м 2 или 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Деборовани бортезомиба метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.
Вывод. Период полувыведения (Т 1/2 ) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч после следующих доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно.
Особые группы больных.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / м 2 .
Легкая степень нарушения функций печени не менял AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.
Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40 -59 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,7Зм 2 , n = 9) и тяжелые (CrCL <20 мл / мин / 1 , 7Зм 2 , n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м 2 раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max ) была сопоставимой во всех группах.
Показания
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы, в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклитиннои лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любой из вспомогательных веществ препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
В случае применения препарата Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.
Особые меры безопасности
Общие предостережения. Бортезомиб-Виста - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при манипуляциях с препаратом Бортезомиб-Виста, поскольку препарат не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение препарата Бортезомиб-Виста. Препарат Бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ Применяют Бортезомиб-Виста Интратекально.
Инструкция по приготовлению раствора . Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Для введения перед применением содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применяют.
Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.
Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI 90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов . Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.
В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYРЗА4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYРЗА4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не менял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.
Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, пероральные противодиабетические препараты, во время лечения Бортезомиб-Виста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.
Особенности применения
Если препарат Бортезомиб-Виста применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.
Интратекальное применение . Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение препарата Бортезомиб-Виста. Препарат Бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ Применяют Бортезомиб-Виста Интратекально.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение препаратом Бортезомиб-Виста очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.
Гематологические осложнения . Очень часто при терапии препаратом бортезомиба-Виста наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения препарата Бортезомиб-Виста пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение препарата Бортезомиб-Виста в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченных мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения Бортезомиб-Виста и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения препарата Бортезомиб-Виста в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения препарата Бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов <75000 / мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000 / мкл в течение исследований, в том числе у 14% <10000 / мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов> 75000 / мкл только в 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000 / мкл.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон ). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением препарата Бортезомиб-Виста. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы. Следует приостановить терапию препаратом Бортезомиб-Виста, если количество тромбоцитов снижается до <25000 / мкл при монотерапии или в ≤ 30000 / мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза / риск от лечения, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.
Во время терапии препаратом Бортезомиб-Виста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения Бортезомиб-Виста и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения препарата Бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.
Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом Бортезомиб-Виста. В ходе ИИИ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию Бортезомиб-Виста + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4%).
Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) .
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с препаратом Бортезомиб-Виста следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и препаратом Бортезомиб-Виста. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) . Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с препаратом Бортезомиб-Виста. Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения Бортезомиб-Виста. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимых диагностических мероприятий. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Бортезомиб-Виста следует прекратить.
Периферическая нейропатия . Лечение препаратом Бортезомиб-Виста очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения Бортезомиб-Виста.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов о симптомах нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
В ходе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение препарата Бортезомиб-Виста с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.
Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют препарат Бортезомиб-Виста в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.
Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.
Судороги . У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия . Терапия препаратом Бортезомиб-Виста часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении препарата Бортезомиб-Виста (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением препаратом. Большинство пациентов нуждалась лечения ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата Бортезомиб-Виста, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетическую или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания.
Синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) . Сообщалось о случаях возникновения PRES у пациентов, которые лечатся препаратом Бортезомиб-Виста. PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения Бортезомиб-Виста нужно отменить.
Сердечная недостаточность . При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.
Исследование ЭКГ . Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции легких . У пациентов, получавших препарат Бортезомиб-Виста, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.
В случае появления новых или ухудшение существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения Бортезомиб-Виста.
В клинических исследованиях два пациента из двух, которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и препаратом Бортезомиб-Виста при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушение функции почек . У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг таких пациентов.
Нарушение функций печени . Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средним и тяжелым степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам необходимо проводить лечение уменьшенными дозами и следует тщательно наблюдать за их состоянием по признаков токсичности.
Со стороны печени . Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся препаратом Бортезомиб-Виста одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли . В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятия необходимых мер.
Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств . Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции . Иммунокомплексных-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у женщин и мужчин
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
Беременность
Клинических данных по применению препарата Бортезомиб-Виста беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.
В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Препарат Бортезомиб-Виста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Бортезомиб-Виста. Если препарат Бортезомиб-Виста применяют во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим препаратом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.
Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим препарат Бортезомиб-Виста в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. инструкцию по применению талидомида.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли препарат Бортезомиб-Виста в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортезомиб-Виста.
Фертильность
Исследований о влиянии препарата Бортезомиб-Виста на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Бортезомиб-Виста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Бортезомиб-Виста очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической / постуральной гипотензии или нарушением зрения, редко - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Способ введения Бортезомиба – внутривенно (в/в) струйно в течение 3–5 секунд либо подкожно (п/к). Интратекальное введение запрещено, поскольку были зарегистрированы случаи смерти.
Концентрация раствора:
- в/в введение: 1 мг/мл;
- п/к введение: 2,5 мг/мл.
Монотерапия
Рекомендуемая доза – 1,3 мг/м2 площади поверхности тела, препарат вводят 2 раза в неделю на протяжении 2 недель (на 1, 4, 8 и 11-й дни), после чего делают перерыв 10 дней (с 12 по 21 день). Перерыв между введениями последовательных доз Бортезомиба должен составлять не меньше 72 часов.
Эффективность терапии рекомендуется оценивать после окончания проведения 3 и 5 циклов. При полном клиническом ответе рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов.
Если продолжительность терапии превышает 8 циклов, Бортезомиб можно применять согласно стандартной схеме или по схеме поддерживающего лечения – еженедельно на протяжении 4 недель (на 1, 8, 15 и 22-й дни) с последующим тринадцатидневным интервалом (с 23 по 35 день). При отсутствии клинического ответа (прогрессировании/стабилизации болезни после 2 или 4 циклов соответственно) может быть назначено сочетание Бортезомиба с дексаметазоном в высоких дозах. В подобных случаях дексаметазон назначается перорально в дозе 40 мг с каждой дозой Бортезомиба (по 20 мг в день введения и на следующий день после введения). Таким образом, дексаметазон принимают на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, курсовая доза за 3 недели – 160 мг.
В случаях возникновения гематологической токсичности IV степени либо любого негематологического токсического эффекта III степени, кроме нейропатии, применение Бортезомиба приостанавливают. Возобновление терапии возможно после исчезновения симптомов токсичности, однако препарат назначают в дозе, сниженной на 25%. Также коррекция дозы требуется в случаях появления периферической сенсорной нейропатии и/или нейропатических болей.
Пациентам на диализе Бортезомиб нужно вводить после его проведения.
При нарушениях печеночной функции средней и тяжелой степени лечение начинают с уменьшенных доз.
Комбинированная терапия
При проведении комбинированного лечения Бортезомиб вводят таким же способом, как и при монотерапии. Применяемые одновременно препараты – мелфалан и преднизолон (перорально).
Обычно назначают 9 циклов по 6 недель. В 1–4 циклах Бортезомиб вводят 2 раза в неделю (на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни), в 5–9 – 1 раз в неделю (на 1, 8, 22 и 29 дни).
Разовые дозы: Бортезомиб – 1,3 мг/м2; мелфалан – 9 мг/м2; преднизолон – 60 мг/м2.
До начала нового цикла лечения необходимо проверять следующие показатели:
- АЧН (абсолютное число нейтрофилов): должно быть > 1 х 109/л;
- содержание тромбоцитов: должно быть > 70 х 109/л;
- негематологическая токсичность: должна снизиться до исходного уровня или до I степени.
При приготовлении раствора нужно соблюдать соответствующие меры асептики. Смешивать с иными лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия, препарат нельзя.
Особенности приготовления и введения растворов:
в/в: содержимое 1 флакона нужно растворить в 0,9% растворе хлорида натрия объемом 3,5 мл. Раствор вводится путем внутривенной болюсной инъекции на протяжении 3–5 секунд через центральный или периферический венозный катетер;
п/к: содержимое 1 флакона нужно растворить в 0,9% растворе хлорида натрия объемом 1,4 мл. Раствор вводится в область бедра либо живота. Место введения следует постоянно менять. Расстояние между местами последовательных инъекций – не меньше 2,5 см. В чувствительные/поврежденные области введение Бортезомиба противопоказано. При развитии местных реакций допускается применение менее концентрированного раствора (1 мг/мл) либо переход на в/в введение препарата.
Побочные действия
Профиль безопасности применения Бортезомиба в качестве монотерапии и в сочетании с другими препаратами идентичен.
Серьезные нарушения, включая синдром лизиса опухоли, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания, синдром обратимой задней энцефалопатии, наблюдаются нечасто. В редких случаях было отмечено развитие вегетативной нейропатии. Чаще всего развивались следующие побочные реакции: нейтропения, тошнота, опоясывающий герпес, повышенная утомляемость, диарея, сыпь, рвота, запор, лихорадка, одышка, тромбоцитопения, анемия, миалгия, периферическая нейропатия, боль, снижение аппетита, парестезия.
Возможные побочные действия (очень часто – ≥ 10%; часто – ≥ 1% и < 10%; нечасто – ≥ 0,1% и < 1%; редко – ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко – < 0,01%, с учетом отдельных случаев):
- иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – амилоидоз, отек Квинке, анафилактический шок, реакции с образованием иммунных комплексов по III типу;
- лимфатическая система и кровь: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – коагулопатия, лимфаденопатия, фебрильная нейтропения, панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, лейкоцитоз; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, лимфоцитарная инфильтрация, геморрагический диатез;
- новообразования (включая полипы/кисты): редко – грибовидный микоз, злокачественные новообразования, карцинома почки, доброкачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, неуточненные новообразования;
- инфекции и паразитарные болезни: часто – грибковые инфекции, опоясывающий/простой герпес; нечасто – герпетический менингоэнцефалит, сепсис, герпесвирусная инфекция, бронхопневмония, бактериемия, грипп, ячмень, воспаление подкожной жировой клетчатки, кожные, ушные, зубные и стафилококковые инфекции; редко – мастоидит, менингит, синдром хронической усталости, вирусная инфекция Эпштейна – Барр, тонзиллит, генитальный герпес;
- эндокринная система: нечасто – синдром Иценко – Кушинга, нарушение секреции антидиуретического гормона, гипертиреоз; редко – гипотиреоз;
- психика: часто – нарушения/расстройства настроения и сна, тревожность; нечасто – спутанность сознания, изменения психического статуса, психотическое расстройство, галлюцинации, возбужденное состояние; редко – суицидальные мысли, снижение либидо, делирий, расстройство адаптации;
- питание и обмен веществ: очень часто – понижение аппетита; часто – изменение активности ферментов, гипокалиемия, обезвоживание, гипергликемия; нечасто – гипонатриемия, синдром лизиса опухоли, кахексия, гиперкалиемия, дефицит витамина В12, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гиперурикемия, гипогликемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, сахарный диабет, отсутствие прибавки массы тела, уменьшение массы тела, задержка жидкости; редко – избыточное накопление жидкости, ацидоз, гипермагниемия, дефицит витаминов группы В, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, нарушение водно-электролитного баланса, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, нарушение обмена веществ, гиперфосфатемия, подагра;
- нервная система: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия, невралгия, дизестезия; часто – головокружение, двигательная нейропатия, головная боль, потеря сознания, вялость, извращение вкуса; нечасто – дискинезия, тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нарушение равновесия, мигрень, нарушение концентрации внимания, ишиас, потеря памяти (исключая деменцию), расстройство речи, энцефалопатия, нейротоксичность, постгерпетическая невралгия, судороги, синдром беспокойных ног, паросмия, патологические рефлексы; редко – предобморочное состояние, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, когнитивные расстройства, расстройства нервной системы и движений, гипотония мышц, слюнотечение, радикулит, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, вегетативная нейропатия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, отек мозга, кома, транзиторная ишемическая атака, дисбаланс вегетативной нервной системы, паралич черепных нервов, паралич, парез, синдром поражения ствола мозга;
- орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – звон в ушах, дискомфорт в области уха, нарушения слуха; редко – вестибулярный нейронит, кровотечение из уха;
- орган зрения: часто – понижение четкости зрения, окологлазничный отек, боль в глазах; нечасто – конъюнктивит, сухость глаз, светобоязнь, инфекции век, диплопия, воспаление глаз, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение, кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, выделение из глаз; редко – ретинит, фотопсия, дакриоаденит, оптическая нейропатия, экзофтальм, слепота, поражение роговицы, скотома, поражения глаз;
- дыхательная система: очень часто – одышка; часто – инфекции верхних/нижних дыхательных путей, носовое кровотечение, одышка при физических нагрузках, ринорея, кашель; нечасто – тахипноэ, остановка дыхания, плевральный выпот, заложенность носа, гипоксия, отек легких, кровохарканье, чувство стеснения в горле, бронхоспазм, респираторный алкалоз, свистящее дыхание, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плеврит, гипоксемия, ортопноэ, дисфония, боли в придаточных пазухах носа и области грудной клетки; редко – пневмонит, пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности, дыхательная недостаточность, острое диффузное инфильтративное поражение легких, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, альвеолярное кровоизлияние в легкое, ателектаз, пневмоторакс, фиброз легких, гипокапния, нарушение со стороны бронхов, интерстициальное заболевание легких, раздражение горла, повышенная секреция в верхних дыхательных путях;
- сердечно-сосудистая система: часто – постуральная/ортостатическая гипотензия, остановка сердца, сердечно-сосудистые нарушения, инфаркт миокарда, остановка синусового узла, стенокардия, атриовентрикулярная блокада, понижение/повышение артериального давления, хроническая сердечная недостаточность, гипокинезия желудочков, тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение сердцебиения, флебит, гематома; нечасто – гиперемия, легочная гипертензия, брадикардия, трепетание предсердий, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца, кардиомиопатия, перикардит, желудочковая дисфункция, васкулит, тромбофлебит, циркуляторный коллапс, застой крови в малом круге кровообращения, петехии, экхимоз, приливы крови, кровотечение, пурпура, изменение окраски вен, понижение периферического кровообращения, тромбоз глубоких вен, набухание вен, кровоточивость ран; редко – тампонада сердца, понижение фракции выброса левого желудочка, стенокардия нестабильная, лимфедема, вазодилатация, эритромелалгия, венозная недостаточность, аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, бледность, эмболия легочной артерии/периферических сосудов;
- пищеварительная система: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – сухость во рту, стоматит, диспепсия, икота, отечность губ, рвота кровью, метеоризм, жидкий стул, боли в области живота, ротовой полости, горла и глотки; нечасто – мелена, колит, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, энтерит, отрыжка, дисфагия, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, псевдомембранозный колит, петехии слизистой оболочки рта, изъязвления на языке, изъязвление слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в животе, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, повышение аппетита, кровотечение из десен, воспаление слизистой оболочки и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта; редко – перитонит, недержание кала, отек языка, хейлит, асцит, ишемический колит, синдром раздраженного кишечника, атония анального сфинктера, фекалома, периодонтит, изъязвления желудочно-кишечного тракта и перфорация желудочно-кишечного тракта, мегаколон, нарушения стула, гипертрофия десен, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия;
- подкожные ткани и кожа: очень часто – кожная сыпь; часто – экзема, покраснения, сухость кожи, усиление потоотделения, зудящая сыпь, крапивница, зуд; нечасто – эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, псориаз, кровоподтек, атопический дерматит, генерализованный зуд, макулезная сыпь, узелки на коже, ихтиоз, мультиформная эритема, токсическая кожная сыпь, экхимоз, петехии, пурпура, папулезная сыпь, генерализованная сыпь, отек век и лица, изменение структуры волос, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, ночная потливость, поражение кожи, угревая сыпь, пролежни, волдыри, новообразования кожи, гипергидроз; редко – холодный пот, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, язвы кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера – Канофа, себорея, эритроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия, реакции со стороны кожи; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона;
- желчевыводящие пути и печень: нечасто – гепатотоксичность, кровоизлияние в печень, гепатит, гипербилирубинемия, гипопротеинемия, холестаз; редко – гепатомегалия, печеночная недостаточность, цитомегаловирусный гепатит, синдром Бадда – Киари, желчнокаменная болезнь;
- половые органы и молочная железа: нечасто – эректильная дисфункция, боль в гениталиях, вагинальные кровотечения; редко – изъязвление вульвы, болезненность придатков яичек, простатит, эпидидимит, нарушение функции яичек и молочной железы, боль в области малого таза;
- почки и мочевыводящие пути: часто – дизурия, нарушение почечной функции; нечасто – поллакиурия, почечная недостаточность, олигурия, почечная колика, протеинурия, гематурия, задержка мочеиспускания, инфекции мочевыводящих путей, боль в пояснице, азотемия, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, недержание мочи; редко – раздражение мочевого пузыря;
- костно-мышечная система: очень часто – миалгия; часто – костно-мышечные боли, мышечная слабость/судороги, артралгия, боли в спине, костях, конечностях; нечасто – мышечные подергивания, миопатия, артрит, ригидность мышц, ощущение тяжести, мышечные спазмы, тугоподвижность/отеки суставов, боль в челюстях; редко – синдром височно-нижнечелюстного сустава, рабдомиолиз, суставной выпот, фистула, боль в челюсти, костные нарушения, синовиальная киста, воспаления/инфекции соединительных и костно-мышечных тканей;
- генетические, наследственные и врожденные нарушения: редко – мальформация желудочно-кишечного тракта, ихтиоз, аплазия;
- инструментальные и лабораторные данные: часто – уменьшение веса, повышение активности лактатдегидрогеназы крови; нечасто – понижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы и амилазы крови, повышение концентрации С-реактивного белка, увеличение веса; редко – изменения в анализе мочи, повышение концентрации тропонина I, изменение содержания газов в крови, понижение pH желудочного сока, изменения ЭКГ, изменение протромбинового времени, увеличение агрегации тромбоцитов;
- терапевтические и хирургические манипуляции: редко – активация макрофагов;
- интоксикации, травмы и осложнения манипуляций: нечасто – контузии, падения; редко – ожоги, трансфузионные реакции, ригидность, боли во время процедуры, переломы, травмы суставов и лица, разрывы, радиационное поражение;
- нарушения в месте введения и общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто – гриппоподобные симптомы, астения, слабость, периферические отеки, чувство недомогания, отеки; нечасто – дискомфорт в грудной клетке, ухудшение общего физического здоровья, отек слизистых оболочек/лица, озноб, чувство сдавливания в грудной клетке, боль в области груди, ощущение холода, нарушение походки, изменение чувства жажды, флебит, ощущение изменения температуры тела, осложнения, ассоциированные с катетером, боль, гиперемия и чувство жжения в месте введения раствора; при экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки; редко – грыжа, смерть, нарушение процессов заживления, полиорганная недостаточность, ощущение инородного тела, кровотечение в месте введения, некардиальная боль в груди.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Восстановленный раствор является химически и физически стабильным в течение 8:00 при температуре 25 ° С в оригинальном флаконе.
Несовместимость
Данные отсутствуют.
Упаковка
По 3,5 мг порошка в стеклянных прозрачных флаконах. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Синдан Фарма С.Р.Л.