ИНСТРУКЦИЯ
по применению средства
Бортезомиб
Код ATX: L01XX32 (Bortezomib)
Активное вещество: бортезомиб (bortezomib)
Клинико-фармакологическая группа:
Противоопухолевый препарат
Фармако-терапевтическая группа:
Противоопухолевое средство
Лекарственная форма
лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и п/к введения 3.5 мг: фл.
Состав:
Активное вещество на 1 фл. - бортезомиб 3.5 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 35 мг, азот - q.s..
Показания к применению
- множественная миелома;
- мантийноклеточная лимфома у пациентов, которые ранее получали хотя бы первую линию терапии.
Противопоказания
Абсолютные:
- поражение перикарда;
- диффузные инфильтративные заболевания легких в остром течении;
- возраст до 18 лет (профиль безопасности для этой группы больных не изучался);
- беременность и период лактации;
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Относительные (назначение Бортезомиба требует осторожности при наличии следующих болезней/состояний):
- запор;
- нарушения почечной функции в тяжелой степени;
- нарушения печеночной функции в средней/тяжелой степени;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
- отягощенный анамнез по диабетической нейропатии, судорогам или эпилепсии;
- риск возникновения хронической сердечной недостаточности;
- обмороки;
- сочетанное применение с гипотензивными препаратами, пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4, субстратами изофермента CYP2C9.
Способ применения и дозировка
Способ введения Бортезомиба – внутривенно (в/в) струйно в течение 3–5 секунд либо подкожно (п/к). Интратекальное введение запрещено, поскольку были зарегистрированы случаи смерти.
Концентрация раствора:
- в/в введение: 1 мг/мл;
- п/к введение: 2,5 мг/мл.
Монотерапия
Рекомендуемая доза – 1,3 мг/м2 площади поверхности тела, препарат вводят 2 раза в неделю на протяжении 2 недель (на 1, 4, 8 и 11-й дни), после чего делают перерыв 10 дней (с 12 по 21 день). Перерыв между введениями последовательных доз Бортезомиба должен составлять не меньше 72 часов.
Эффективность терапии рекомендуется оценивать после окончания проведения 3 и 5 циклов. При полном клиническом ответе рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов.
Если продолжительность терапии превышает 8 циклов, Бортезомиб можно применять согласно стандартной схеме или по схеме поддерживающего лечения – еженедельно на протяжении 4 недель (на 1, 8, 15 и 22-й дни) с последующим тринадцатидневным интервалом (с 23 по 35 день). При отсутствии клинического ответа (прогрессировании/стабилизации болезни после 2 или 4 циклов соответственно) может быть назначено сочетание Бортезомиба с дексаметазоном в высоких дозах. В подобных случаях дексаметазон назначается перорально в дозе 40 мг с каждой дозой Бортезомиба (по 20 мг в день введения и на следующий день после введения). Таким образом, дексаметазон принимают на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, курсовая доза за 3 недели – 160 мг.
В случаях возникновения гематологической токсичности IV степени либо любого негематологического токсического эффекта III степени, кроме нейропатии, применение Бортезомиба приостанавливают. Возобновление терапии возможно после исчезновения симптомов токсичности, однако препарат назначают в дозе, сниженной на 25%. Также коррекция дозы требуется в случаях появления периферической сенсорной нейропатии и/или нейропатических болей.
Пациентам на диализе Бортезомиб нужно вводить после его проведения.
При нарушениях печеночной функции средней и тяжелой степени лечение начинают с уменьшенных доз.
Комбинированная терапия
При проведении комбинированного лечения Бортезомиб вводят таким же способом, как и при монотерапии. Применяемые одновременно препараты – мелфалан и преднизолон (перорально).
Обычно назначают 9 циклов по 6 недель. В 1–4 циклах Бортезомиб вводят 2 раза в неделю (на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни), в 5–9 – 1 раз в неделю (на 1, 8, 22 и 29 дни).
Разовые дозы: Бортезомиб – 1,3 мг/м2; мелфалан – 9 мг/м2; преднизолон – 60 мг/м2.
До начала нового цикла лечения необходимо проверять следующие показатели:
- АЧН (абсолютное число нейтрофилов): должно быть > 1 х 109/л;
- содержание тромбоцитов: должно быть > 70 х 109/л;
- негематологическая токсичность: должна снизиться до исходного уровня или до I степени.
При приготовлении раствора нужно соблюдать соответствующие меры асептики. Смешивать с иными лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия, препарат нельзя.
Особенности приготовления и введения растворов:
в/в: содержимое 1 флакона нужно растворить в 0,9% растворе хлорида натрия объемом 3,5 мл. Раствор вводится путем внутривенной болюсной инъекции на протяжении 3–5 секунд через центральный или периферический венозный катетер;
п/к: содержимое 1 флакона нужно растворить в 0,9% растворе хлорида натрия объемом 1,4 мл. Раствор вводится в область бедра либо живота. Место введения следует постоянно менять. Расстояние между местами последовательных инъекций – не меньше 2,5 см. В чувствительные/поврежденные области введение Бортезомиба противопоказано. При развитии местных реакций допускается применение менее концентрированного раствора (1 мг/мл) либо переход на в/в введение препарата.
Побочные действия
Профиль безопасности применения Бортезомиба в качестве монотерапии и в сочетании с другими препаратами идентичен.
Серьезные нарушения, включая синдром лизиса опухоли, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания, синдром обратимой задней энцефалопатии, наблюдаются нечасто. В редких случаях было отмечено развитие вегетативной нейропатии. Чаще всего развивались следующие побочные реакции: нейтропения, тошнота, опоясывающий герпес, повышенная утомляемость, диарея, сыпь, рвота, запор, лихорадка, одышка, тромбоцитопения, анемия, миалгия, периферическая нейропатия, боль, снижение аппетита, парестезия.
Возможные побочные действия (очень часто – ≥ 10%; часто – ≥ 1% и < 10%; нечасто – ≥ 0,1% и < 1%; редко – ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко – < 0,01%, с учетом отдельных случаев):
- иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – амилоидоз, отек Квинке, анафилактический шок, реакции с образованием иммунных комплексов по III типу;
- лимфатическая система и кровь: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – коагулопатия, лимфаденопатия, фебрильная нейтропения, панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, лейкоцитоз; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, лимфоцитарная инфильтрация, геморрагический диатез;
- новообразования (включая полипы/кисты): редко – грибовидный микоз, злокачественные новообразования, карцинома почки, доброкачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, неуточненные новообразования;
- инфекции и паразитарные болезни: часто – грибковые инфекции, опоясывающий/простой герпес; нечасто – герпетический менингоэнцефалит, сепсис, герпесвирусная инфекция, бронхопневмония, бактериемия, грипп, ячмень, воспаление подкожной жировой клетчатки, кожные, ушные, зубные и стафилококковые инфекции; редко – мастоидит, менингит, синдром хронической усталости, вирусная инфекция Эпштейна – Барр, тонзиллит, генитальный герпес;
- эндокринная система: нечасто – синдром Иценко – Кушинга, нарушение секреции антидиуретического гормона, гипертиреоз; редко – гипотиреоз;
- психика: часто – нарушения/расстройства настроения и сна, тревожность; нечасто – спутанность сознания, изменения психического статуса, психотическое расстройство, галлюцинации, возбужденное состояние; редко – суицидальные мысли, снижение либидо, делирий, расстройство адаптации;
- питание и обмен веществ: очень часто – понижение аппетита; часто – изменение активности ферментов, гипокалиемия, обезвоживание, гипергликемия; нечасто – гипонатриемия, синдром лизиса опухоли, кахексия, гиперкалиемия, дефицит витамина В12, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гиперурикемия, гипогликемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, сахарный диабет, отсутствие прибавки массы тела, уменьшение массы тела, задержка жидкости; редко – избыточное накопление жидкости, ацидоз, гипермагниемия, дефицит витаминов группы В, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, нарушение водно-электролитного баланса, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, нарушение обмена веществ, гиперфосфатемия, подагра;
- нервная система: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия, невралгия, дизестезия; часто – головокружение, двигательная нейропатия, головная боль, потеря сознания, вялость, извращение вкуса; нечасто – дискинезия, тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нарушение равновесия, мигрень, нарушение концентрации внимания, ишиас, потеря памяти (исключая деменцию), расстройство речи, энцефалопатия, нейротоксичность, постгерпетическая невралгия, судороги, синдром беспокойных ног, паросмия, патологические рефлексы; редко – предобморочное состояние, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, когнитивные расстройства, расстройства нервной системы и движений, гипотония мышц, слюнотечение, радикулит, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, вегетативная нейропатия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, отек мозга, кома, транзиторная ишемическая атака, дисбаланс вегетативной нервной системы, паралич черепных нервов, паралич, парез, синдром поражения ствола мозга;
- орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – звон в ушах, дискомфорт в области уха, нарушения слуха; редко – вестибулярный нейронит, кровотечение из уха;
- орган зрения: часто – понижение четкости зрения, окологлазничный отек, боль в глазах; нечасто – конъюнктивит, сухость глаз, светобоязнь, инфекции век, диплопия, воспаление глаз, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение, кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, выделение из глаз; редко – ретинит, фотопсия, дакриоаденит, оптическая нейропатия, экзофтальм, слепота, поражение роговицы, скотома, поражения глаз;
- дыхательная система: очень часто – одышка; часто – инфекции верхних/нижних дыхательных путей, носовое кровотечение, одышка при физических нагрузках, ринорея, кашель; нечасто – тахипноэ, остановка дыхания, плевральный выпот, заложенность носа, гипоксия, отек легких, кровохарканье, чувство стеснения в горле, бронхоспазм, респираторный алкалоз, свистящее дыхание, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плеврит, гипоксемия, ортопноэ, дисфония, боли в придаточных пазухах носа и области грудной клетки; редко – пневмонит, пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности, дыхательная недостаточность, острое диффузное инфильтративное поражение легких, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, альвеолярное кровоизлияние в легкое, ателектаз, пневмоторакс, фиброз легких, гипокапния, нарушение со стороны бронхов, интерстициальное заболевание легких, раздражение горла, повышенная секреция в верхних дыхательных путях;
- сердечно-сосудистая система: часто – постуральная/ортостатическая гипотензия, остановка сердца, сердечно-сосудистые нарушения, инфаркт миокарда, остановка синусового узла, стенокардия, атриовентрикулярная блокада, понижение/повышение артериального давления, хроническая сердечная недостаточность, гипокинезия желудочков, тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение сердцебиения, флебит, гематома; нечасто – гиперемия, легочная гипертензия, брадикардия, трепетание предсердий, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца, кардиомиопатия, перикардит, желудочковая дисфункция, васкулит, тромбофлебит, циркуляторный коллапс, застой крови в малом круге кровообращения, петехии, экхимоз, приливы крови, кровотечение, пурпура, изменение окраски вен, понижение периферического кровообращения, тромбоз глубоких вен, набухание вен, кровоточивость ран; редко – тампонада сердца, понижение фракции выброса левого желудочка, стенокардия нестабильная, лимфедема, вазодилатация, эритромелалгия, венозная недостаточность, аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, бледность, эмболия легочной артерии/периферических сосудов;
- пищеварительная система: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – сухость во рту, стоматит, диспепсия, икота, отечность губ, рвота кровью, метеоризм, жидкий стул, боли в области живота, ротовой полости, горла и глотки; нечасто – мелена, колит, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, энтерит, отрыжка, дисфагия, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, псевдомембранозный колит, петехии слизистой оболочки рта, изъязвления на языке, изъязвление слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в животе, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, повышение аппетита, кровотечение из десен, воспаление слизистой оболочки и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта; редко – перитонит, недержание кала, отек языка, хейлит, асцит, ишемический колит, синдром раздраженного кишечника, атония анального сфинктера, фекалома, периодонтит, изъязвления желудочно-кишечного тракта и перфорация желудочно-кишечного тракта, мегаколон, нарушения стула, гипертрофия десен, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия;
- подкожные ткани и кожа: очень часто – кожная сыпь; часто – экзема, покраснения, сухость кожи, усиление потоотделения, зудящая сыпь, крапивница, зуд; нечасто – эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, псориаз, кровоподтек, атопический дерматит, генерализованный зуд, макулезная сыпь, узелки на коже, ихтиоз, мультиформная эритема, токсическая кожная сыпь, экхимоз, петехии, пурпура, папулезная сыпь, генерализованная сыпь, отек век и лица, изменение структуры волос, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, ночная потливость, поражение кожи, угревая сыпь, пролежни, волдыри, новообразования кожи, гипергидроз; редко – холодный пот, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, язвы кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера – Канофа, себорея, эритроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия, реакции со стороны кожи; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона;
- желчевыводящие пути и печень: нечасто – гепатотоксичность, кровоизлияние в печень, гепатит, гипербилирубинемия, гипопротеинемия, холестаз; редко – гепатомегалия, печеночная недостаточность, цитомегаловирусный гепатит, синдром Бадда – Киари, желчнокаменная болезнь;
- половые органы и молочная железа: нечасто – эректильная дисфункция, боль в гениталиях, вагинальные кровотечения; редко – изъязвление вульвы, болезненность придатков яичек, простатит, эпидидимит, нарушение функции яичек и молочной железы, боль в области малого таза;
- почки и мочевыводящие пути: часто – дизурия, нарушение почечной функции; нечасто – поллакиурия, почечная недостаточность, олигурия, почечная колика, протеинурия, гематурия, задержка мочеиспускания, инфекции мочевыводящих путей, боль в пояснице, азотемия, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, недержание мочи; редко – раздражение мочевого пузыря;
- костно-мышечная система: очень часто – миалгия; часто – костно-мышечные боли, мышечная слабость/судороги, артралгия, боли в спине, костях, конечностях; нечасто – мышечные подергивания, миопатия, артрит, ригидность мышц, ощущение тяжести, мышечные спазмы, тугоподвижность/отеки суставов, боль в челюстях; редко – синдром височно-нижнечелюстного сустава, рабдомиолиз, суставной выпот, фистула, боль в челюсти, костные нарушения, синовиальная киста, воспаления/инфекции соединительных и костно-мышечных тканей;
- генетические, наследственные и врожденные нарушения: редко – мальформация желудочно-кишечного тракта, ихтиоз, аплазия;
- инструментальные и лабораторные данные: часто – уменьшение веса, повышение активности лактатдегидрогеназы крови; нечасто – понижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы и амилазы крови, повышение концентрации С-реактивного белка, увеличение веса; редко – изменения в анализе мочи, повышение концентрации тропонина I, изменение содержания газов в крови, понижение pH желудочного сока, изменения ЭКГ, изменение протромбинового времени, увеличение агрегации тромбоцитов;
- терапевтические и хирургические манипуляции: редко – активация макрофагов;
- интоксикации, травмы и осложнения манипуляций: нечасто – контузии, падения; редко – ожоги, трансфузионные реакции, ригидность, боли во время процедуры, переломы, травмы суставов и лица, разрывы, радиационное поражение;
- нарушения в месте введения и общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто – гриппоподобные симптомы, астения, слабость, периферические отеки, чувство недомогания, отеки; нечасто – дискомфорт в грудной клетке, ухудшение общего физического здоровья, отек слизистых оболочек/лица, озноб, чувство сдавливания в грудной клетке, боль в области груди, ощущение холода, нарушение походки, изменение чувства жажды, флебит, ощущение изменения температуры тела, осложнения, ассоциированные с катетером, боль, гиперемия и чувство жжения в месте введения раствора; при экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки; редко – грыжа, смерть, нарушение процессов заживления, полиорганная недостаточность, ощущение инородного тела, кровотечение в месте введения, некардиальная боль в груди.
Особые указания
Проводить терапию Бортезомибом можно только под наблюдением опытного врача.
Интратекально вводить препарат нельзя.
До начала, а также во время каждого цикла применения Бортезомиба нужно выполнять клинический анализ крови, подсчитывая лейкоцитарную формулу и содержание тромбоцитов.
Во время работы с раствором необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.
Пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом в случаях возникновения таких побочных эффектов, как обморок, головокружение, зрительные расстройства.
Лекарственное взаимодействие
При сочетанном применении Бортезомиба с некоторыми препаратами/веществами возможно развитие следующих эффектов:
- пероральные гипогликемические препараты: развитие гипергликемии и гипогликемии;
- сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, включая ритонавир, кетоконазол: увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (комбинация требует осторожности);
- нейротоксичные лекарственные средства, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией, включая амиодарон, изониазид, противовирусные средства, статины, нитрофурантоин и снижающие артериальное давление препараты: развитие взаимодействия (требуется соблюдение осторожности).
Сроки и условия хранения
Хранить при температуре до 30 °C в защищенном от света месте. Беречь от детей.
Срок годности – 3 года.
После растворения Бортезомиб можно хранить не дольше 8 часов в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С.