Босулиф инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER, Inc. (США)
Произведено: EXCELLA, GmbH (Германия)
Упаковано: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH (Германия)

Код ATX: L01XE14 (Bosutinib)

Активное вещество: босутиниб (bosutinib)

Лекарственная форма
Препарат отпускается по рецепту БОСУЛИФ
таб., покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: 28 шт.

Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "100" - на другой стороне; на поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.
1 таб.
босутиниба моногидрат 103.4 мг,
 что соответствует содержанию босутиниба 100 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 27.83 мг, кроскармеллоза натрия - 5.8 мг, полоксамер 188 - 4.35 мг, повидон - 2.9 мг, магния стеарат - 0.72 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II желтый 85F12390 - 4.35 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 22.97%, макрогол - 20.2%, тальк - 14.8%, краситель железа оксид желтый - 2.03%).
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство (протеинтирозинкиназы ингибитор)

Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
— для лечения хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+), в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом.

Режим дозирования
Рекомендуемая доза босутиниба составляет 500 мг внутрь,1 раз/сут, во время приема пищи. Терапию босутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности препарата.
В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.
Повышение дозы
Доза босутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз/сут у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (>3 степени) нежелательных реакций.
Изменение дозы при развитии нежелательных реакций
Изменение дозы при развитии негематологических нежелательных реакций
Повышение активности печеночных аминотрансфераз: при повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием босутиниба до снижения показателя до <2.5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз/сут. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене босутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, босутиниб следует отменить (см. раздел "Особые указания").
Диарея: при развитии диареи 3-4 степени (повышение количества дефекаций в сутки в >7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию босутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего <1 степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз/сут (см. раздел "Особые указания").
При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо отменить босутиниб; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз/сут. Если клинически это возможно следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до 500 мг, 1 раз/сут.
Изменение дозы при гематологических нежелательных реакциях
При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).
Таблица 1. Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении
Нейтрофилы <1.0×109/л и/или Тромбоциты <50×109/л Приостановить прием босутиниба до восстановления количества нейтрофилов до >1.0×109/л и количества тромбоцитов до >50×109/л. Возобновить терапию босутинибом в той же дозе при восстановлении показателей в течение 2 недель. Если показатели крови остаются низкими более 2 недель, необходимо снизить дозу на 100 мг и возобновить терапию. При рецидиве цитопении - снизить дозу на 100 мг, дождаться восстановления показателей и возобновить терапию. Применение босутиниба в дозах менее 300 мг/сут не исследовалось.
Применение у детей
Безопасность и эффективность босутиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались. Соответствующие данные отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза босутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 300 мг/сут.

Побочное действие
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
Очень частые >10%
Частые >1% и <10%
Нечастые >0.1% и <1%
Редкие >0.01% и <0.1%
Очень редкие <0.01%
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.
Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.
Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.
Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.
Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.
Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.
Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Противопоказания к применению
— гиперчувствительность к босутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
— следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью
Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП).
Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), а также у пациентов с нарушением функции ЖКТ(недавние состояния или острые).

Применение при беременности и кормлении грудью
Фертильность
Согласно результатам доклинических исследований, босутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.
Беременность
Не рекомендуется применение босутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения босутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований босутиниба в этот период не проводилось. При применении босутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии босутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.
Лактация
Женщины, получающие босутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза босутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 300 мг/сут.

Применение у детей
Противопоказа применение препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались.

Особые указания
Нарушение функции печени
На фоне терапии босутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев терапии.
Одновременное повышение активности АЛТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0.1% пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", подраздел "Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях" и "Побочное действие"). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании босутиниба с летрозолом.
У пациентов, получающих босутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Диарея/рвота
На фоне терапии босутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистоличёскую типа "пируэт" (torsadede pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения босутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
Миелосупрессия
Терапия босутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении).
Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема босутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).
При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Задержка жидкости
Терапия босутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Повышение липазы плазмы крови
Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием босутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.
Инфекции
Применение босутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, гибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.
Проаритмический потенциал
Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии.
Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами")). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Босутиниб не удлиняет интервал QT при его приеме в рекомендуемой дозе (500 мг/сут, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаев удлинения интервала QT>450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих босутиниб или босутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось.
Ингибиторы изофермента CYP3A
При одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A возможно повышение значений экспозиции босутинибу. Следует избегать применения босутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Индукторы изофермента CYP3A
При одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A возможно снижение значений экспозиции босутинибу. Следует избегать применения босутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами
Исследований влияния босутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема босутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Передозировка
Опыт лечения передозировки босутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало.
При передозировке босутиниба необходимо наблюдение пациента и проведение соотвествующей поддерживающей терапии.

Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на босутиниб
Ингибиторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения босутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.
Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.
При необходимости одновременного применения босутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы босутиниба.
При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений Cmax босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме босутиниба в монотерапии (натощак).
Индукторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения босутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.
Ввиду резкого снижения значений экспозиции босутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы босутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.
Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.
При однократном приеме босутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (Cmax и AUC в плазме крови) босутинибу на 14% и 6%, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме босутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Босутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать босутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать босутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме босутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений Cmax и AUC босутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74%, соответственно.
Влияние босутиниба на другие препараты
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении босутиниба с субстратами P-gp. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием босутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-gp (например, дигоксина) в плазме крови.
В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 босутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 босутинибом, маловероятно.
Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT
Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.