Бусильвекс инструкция по применению

Описание
Busilvex 6 мг / мл прозрачный концентрат для приготовления раствора для инфузии

Состав
Один мл концентрата содержит 6 мг бусульфана (60 мг в 10 мл)..
После разбавления: 1 мл раствора содержит 0,5 мг бусульфана

Показания
Busilvex, за которым следуют циклофосфамид (BuCy2), применятеся для кондиционирующей обработки перед обычной трансплантацией клеток гемопоэтических клеток-предшественников (HPCT) у взрослых пациентов, когда данная комбинация является наилучшим вариантом.
Busilvex, следующий за флударабином (FB), применяется при кондиционирующем лечении перед трансплантацией клеток гемопоэтических клеток-предшественников (HPCT) у взрослых пациентов, которые являются кандидатами на лечение с пониженной интенсивностью (RIC).
Busilvex с последующим циклофосфамидом (BuCy4) или мелфаланом (BuMel) применяется для кондиционирующей обработки перед обычной трансплантацией клеток кроветворных клеток-предшественников у педиатрических пациентов.

Дозировка и способ введения
Использование препарата Busilvex должно контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов при гематопоэтической трансплантации клеток-предшественников.
Busilvex вводят до трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников (HPCT).

Дозировка
Busilvex в комбинации с циклофосфамидом или мелфаланом
У взрослых
Рекомендуемая доза и график введения:
- 0,8 мг / кг массы тела (BW) бусульфана в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 последовательных дней в общей сложности 16 доз,
- затем циклофосфамид при 60 мг / кг / день в течение 2 дней, начинающийся в течение по меньшей мере 24 часов после 16- й дозы Busilvex (см. раздел 4.5).
У детей (от 0 до 17 лет)
Рекомендуемая доза Busilvex следующая:
Фактический вес тела (кг)
Доза Busilvex (мг / кг)
<9
1,0
От 9 до <16
1.2
16-23
1,1
> От 23 до 34
0,95
> 34
0.8
с последующим:
- 4 цикла по 50 мг / кг массы тела (BW) циклофосфамида (BuCy4) или
- одно введение 140 мг / м 2 мелфалана (BuMel)
начато в течение по меньшей мере 24 часов после 16- й дозы Busilvex.
Busilvex вводят в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 последовательных дней в общей сложности 16 доз перед трансплантацией циклофосфамида или мелфалана и гематопоэтической трансгенерации (HPCT).
Пожилые пациенты
Пациенты старше 50 лет (n = 23) успешно лечились с Busilvex без корректировки дозы. Однако для безопасного использования Busilvex у пациентов старше 60 лет доступна только ограниченная информация. Та же доза для пожилых пациентов, как и для взрослых (<50 лет).

Busilvex в сочетании с флударабином (FB)
У взрослых
Рекомендуемая доза и график введения:
- флударабин, вводимый в виде однодневной одночасовой инфузии при 30 мг / м 2 в течение 5 последовательных дней или 40 мг / м 2 в течение 4 последовательных дней.
- Busilvex будет вводиться при 3,2 мг / кг в виде ежедневной трехчасовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 дней подряд.
У детей (от 0 до 17 лет)
Безопасность и эффективность FB в педиатрической популяции не установлены.
Пожилые пациенты
Контроль режима FB специально не исследовалась у пожилых пациентов. Тем не менее, более 500 пациентов в возрасте ≥ 55 лет были зарегистрированы в публикациях с режимами кондиционирования FB, что дало результаты эффективности, аналогичные более молодым пациентам. Никакой корректировки дозы не было сочтено необходимым.

Пациенты с ожирением
У взрослых
Для пациентов с ожирением следует учитывать дозировку на основе настроенной идеальной массы тела (AIBW).
Идеальная масса тела (IBW) рассчитывается следующим образом:
IBW мужчины (кг) = 50 + 0,91x (высота в см-152);
Женщины IBW (кг) = 45 + 0,91x (высота в см-152).
Регулируемый идеальный вес тела (AIBW) рассчитывается следующим образом:
AIBW = IBW + 0,25x (фактический вес тела - IBW).
Дети
Лекарственный препарат не рекомендуется для детей с ожирением и подростков с индексом массы тела Вес (кг) / (м 2 )> 30 кг / м 2 до тех пор, пока не появятся дополнительные данные.
Пациенты с почечной недостаточностью
Однако исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, так как бусульфан умеренно выводится с мочой, модификация дозы не рекомендуется этим пациентам.
Однако рекомендуется соблюдать осторожность.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Busilvex, а также бусульфан не изучались у пациентов с печеночной недостаточностью.
Следует проявлять осторожность, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ введения
Меры предосторожности, которые необходимо предпринять перед обращением или введением лекарственного средства
Busilvex необходимо развести перед введением. Должна быть достигнута конечная концентрация примерно в 0,5 мг / мл бусульфана. Busilvex следует вводить внутривенным вливанием через центральный венозный катетер.
Busilvex не следует назначать путем внутривенной, болюсной или периферической инъекции.
Все пациенты должны быть предварительно обработаны противосудорожными лекарственными средствами для предотвращения осложнений. Рекомендуется вводить противосудорожные препараты за 12 часов до Busilvex до 24 часов после последней дозы Busilvex.
Во взрослых и педиатрических исследованиях пациенты получали либо фенитоин, либо бензодиазепины в качестве профилактики приступов.
Противорвотное средство следует вводить до первой дозы Busilvex и продолжать по фиксированному графику в соответствии с местной практикой через его введение.

Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или любому из эксципиентов.
Беременность.

Особые предупреждения и меры предосторожности
Последствием лечения Busilvex по рекомендованной дозе и графику является глубокая миелосуппрессия, возникающая у всех пациентов. Могут развиться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Частые полные анализы крови, включая дифференциальные подсчеты лейкоцитов и количество тромбоцитов, должны контролироваться во время лечения и до тех пор, пока не будет достигнуто восстановление.
Профилактическое или эмпирическое использование противоинфекционных средств (бактериальных, грибковых, вирусных) следует рассматривать для профилактики и лечения инфекций в течение нейтропенического периода. В качестве медицинских указаний следует использовать поддержку тромбоцитов и эритроцитов, а также использование факторов роста, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий агент (G-CSF).
У взрослых абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10 9 / л в медианной 4-дневной после трансплантации произошло у 100% пациентов и выздоравливало через 10 и 13 дней после аутологичной и аллогенной трансплантации соответственно (средний нейтропенический период 6 и 9 дней соответственно). Тромбоцитопения (<25 × 10 9 / л или требующая переливания тромбоцитов) происходила при медиане 5-6 дней у 98% пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г / дл) наблюдалась у 69% пациентов.
В педиатрической популяции абсолютный нейтрофил насчитывает <0,5 × 10 9 / л в медианной 3-дневной после трансплантации у 100% пациентов и длился 5 и 18,5 дней при аутологичной и аллогенной трансплантации соответственно. У детей тромбоцитопения (<25 × 10 9 / л или необходимость переливания тромбоцитов) наблюдалась у 100% пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г / дл) наблюдалась у 100% пациентов.
У детей <9 кг мониторинг терапевтического лекарственного средства может быть оправдан на индивидуальной основе, особенно у очень маленьких детей и новорожденных.
У клеток анемии Fanconi гиперчувствительность к сшивающим агентам. Существует ограниченный клинический опыт использования бусульфана в качестве компонента режима кондиционирования до HSCT у детей с анемией Фанкони. Поэтому Busilvex следует использовать с осторожностью у пациентов такого типа.
Печеночная недостаточность
Busilvex, а также бусульфан не изучались у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется через печень, следует проявлять осторожность, когда Busilvex используется у пациентов с ранее существовавшим нарушением функции печени, особенно у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении этих пациентов рекомендуется, чтобы сывороточная трансаминаза, щелочная фосфатаза и билирубин контролировались регулярно через 28 дней после трансплантации для раннего выявления гепатотоксичности.
Печеночная вено-окклюзионная болезнь является основным осложнением, которое может возникнуть во время лечения с помощью Busilvex. Пациенты, получившие предшествующую лучевую терапию, больший или равный трем циклам химиотерапии или предшествующей трансплантации клеток-предшественников, могут подвергаться повышенному риску.
Следует соблюдать осторожность при использовании парацетамола до (менее 72 часов) или одновременно с Busilvex из-за возможного снижения метаболизма бусульфана.
Как описано в клинических исследованиях, у пациентов, не получавших лечение, не наблюдалось сердечной тампонады или других специфических сердечных токсических реакций, связанных с Busilvex. Однако сердечную функцию следует регулярно контролировать у пациентов, получающих Busilvex.
Появление острого респираторного дистресс-синдрома с последующей респираторной недостаточностью, связанной с интерстициальным легочным фиброзом, было сообщено в исследованиях Busilvex у одного пациента, который умер, хотя четкой этиологии не было выявлено. Кроме того, бусульфан может вызывать легочную токсичность, которая может быть добавкой к эффектам, производимым другими цитотоксическими агентами. Поэтому следует обратить внимание на этот легочный вопрос у пациентов с предшествующей историей медиастинального или легочного излучения.
Периодический мониторинг функции почек следует учитывать во время терапии с помощью Busilvex.
Сообщалось об изъятиях при лечении высокой дозой бусульфана. Следует проявлять особую осторожность при назначении рекомендуемой дозы Busilvex пациентам с приступами судорог. Пациенты должны получать адекватную противосудорожную профилактику. В исследованиях взрослых и детей данные с Busilvex были получены при использовании одновременного введения фенитоина или бензодиазепинов для профилактики приступов. Влияние этих противосудорожных агентов на фармакокинетику бусульфана было исследовано в исследовании фазы II.
Повышенный риск возникновения второй злокачественности следует объяснить пациенту. На основе данных о людях бусульфан был классифицирован Международным агентством по исследованию рака (МАИР) в качестве канцерогена человека. Всемирная организация здравоохранения пришла к выводу, что существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и раком. У пациентов с лейкемией, получавших бусульфан, развилось множество различных цитологических аномалий, а также некоторые развитые карциномы. Бусульфан считается лейкогенным.
Фертильность
Бусульфан может ухудшить способность к зачатию. Мужчинам, получающим лечение от Busilvex, рекомендуется отказаться от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после прекращения лечения, а также обращаться за советом о криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия из-за терапии с Busilvex. Подавление яичников и аменорея с симптомами менопаузы обычно встречаются у пациентов в предклимактерическом периоде. Процедура Бусульфана у девочки до подросткового возраста предотвратила начало полового созревания из-за овариальной недостаточности. Импотенция, бесплодие, азооспермия и атрофия яичка были зарегистрированы у пациентов мужского пола. Растворитель диметилацетамид (DMA) также может ухудшать фертильность. DMA снижает фертильность у мужских и женских грызунов.
Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии после трансплантации гематопоэтических клеток (HCT), включая фатальные случаи, в режимах высокой дозы, в которых бусульфан вводили в сочетании с другим условным лечением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Никакого конкретного клинического испытания не проводилось для оценки взаимодействия лекарственного препарата между внутривенным бусульфеном и итраконазолом или метронидазолом. Из опубликованных исследований о лечении взрослых пациентов, введение итраконазола пациентам, получающим высокодозовый бусульфан, может привести к сокращению клиренса бусульфана. Также опубликованы сообщения об увеличении уровня бусульфана в плазме после введения метронидазола. Пациентам, которые одновременно проходят лечение бусульфаном и итраконазолом или метронидазолом, следует внимательно следить за признаками токсичности бусульфана.
Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда бусульфан сочетался с флуконазолом (противогрибковый агент).
Опубликованные исследования у взрослых описали, что кетобемидон (анальгетик) может быть связан с высокими уровнями бусульфана в плазме. Поэтому при объединении этих двух соединений рекомендуется соблюдать особую осторожность.
У взрослых для режима BuCy2 сообщалось, что временной интервал между последним пероральным управлением бусульфаном и первым применением циклофосфамида может влиять на развитие токсичности. Снижение заболеваемости печеночной венозной окклюзионной болезнью (HVOD) и другой связанной с режимом токсичности наблюдалось у пациентов, когда время задержки между последней дозой перорального бусульфана и первой дозой циклофосфамида составляет> 24 часа.
Нет обычного процесса метаболизма между бусульфаном и флударабином.
У взрослых, для режима FB, опубликованные исследования не сообщали о каком-либо взаимном взаимодействии между наркотиками и внутривенным бусульфаном и флударабином.
В педиатрической популяции для режима BuMel сообщалось, что введение melphalan менее чем через 24 часа после последнего применения перорального бусульфана может влиять на развитие токсичности.
Парацетамол описан для снижения уровней глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может уменьшать клиренс бусульфана при использовании в комбинации.
Фенитоин или бензодиазепины вводили для профилактики припадков у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, проводимых с внутривенным бусульфаном.
Сообщалось, что сопутствующее системное введение фенитоина пациентам, получающим высокую дозу перорального бусульфана, увеличивает клиренс бусульфана из-за индукции глутатион-S-трансферазы, тогда как не сообщалось о взаимодействии с бензодиазепинами, такими как диазепам, клоназепам или лоразепам для предотвращения припадков с высокой дозой бусульфана.
Никаких доказательств индукционного эффекта фенитоина не было видно по данным Busilvex. Было проведено клиническое исследование фазы II для оценки влияния лечения припадков на внутривенную фармакокинетику бусульфана. В этом исследовании 24 взрослых пациента получали клоназепам (0,025-0,03 мг / кг / день в виде непрерывных инфузий IV) в качестве противосудорожной терапии, а данные ПК этих пациентов сравнивались с историческими данными, собранными у пациентов, получавших фенитоин. Анализ данных с помощью популяционного фармакокинетического метода не выявил различий в внутривенном введении бусульфана между фенитоином и терапией на основе клоназепама, и поэтому аналогичные дозы бусульфановой плазмы были достигнуты независимо от типа профилактики приступа.
Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда бусульфан сочетался с 5 HT 3 противорвотными средствами, такими как ондансетрон или гранисетрон.

Фертильность, беременность и лактация
Беременность
HPCT противопоказан беременным женщинам; поэтому Busilvex противопоказан во время беременности. Нет данных об ограничении использования бусульфана или DMA у беременных женщин. Сообщалось о нескольких случаях врожденных аномалий при использовании перорального бусульфана с низкой дозой, не обязательно относящегося к активному веществу, и воздействие третьего триместра может быть связано с нарушением внутриутробного роста.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию в течение 6 месяцев после лечения.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится ли бусульфан и DMA в материнском молоке. Из-за возможности опухолегенности, показанной для бусульфана в исследованиях на людях и животных, грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения бусульфаном.
Фертильность
Бусульфан и DMA могут ухудшать фертильность у мужчины или женщины. Поэтому не рекомендуется отцовскому ребенку во время лечения и до 6 месяцев после лечения и обращаться за советом о криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами
Не влияет.

Побочные эффекты
Busilvex в комбинации с циклофосфамидом или мелфаланом
У взрослых
Информация о неблагоприятных событиях получена из двух клинических испытаний (n = 103) Busilvex.
Серьезная токсичность, связанная с гематологическими, печеночными и респираторными системами, рассматривалась как ожидаемые последствия режима кондиционирования и процесса трансплантации. К ним относятся инфекции и трансплантация против хозяина (РТПХ), которые, хотя и не связаны напрямую, были основными причинами заболеваемости и смертности, особенно в аллогенных ВПЧ.
Расстройства крови и лимфатической системы:
Миело-подавление и иммуносупрессия были желательными терапевтическими эффектами режима кондиционирования. Поэтому у всех пациентов наблюдалась глубокая цитопения: лейкопения 96%, тромбоцитопения - 94%, анемия - 88%. Среднее время до нейтропении составляло 4 дня как для аутологичных, так и для аллогенных пациентов. Средняя продолжительность нейтропении составила 6 дней и 9 дней для аутологичных и аллогенных пациентов.
Нарушения иммунной системы:
Заболеваемость данными о остром трансплантате против хозяина (a-GVHD) была собрана в исследовании OMC-BUS-4 (аллогенный) (n = 61). В общей сложности 11 пациентов (18%) испытали a-GVHD. Заболеваемость a-GVHD-сортами I-II составляла 13% (8/61), а заболеваемость III-IV степени составляла 5% (3/61). Острая GVHD была оценена как серьезная у 3 пациентов. Хронический РТПХ (c-GVHD) был зарегистрирован, если был серьезным или причиной смерти, и был сообщен как причина смерти у 3 пациентов.
Инфекции:
У 39% пациентов (40/103) наблюдался один или несколько эпизодов инфекции, из которых 83% (33/40) оценивались как умеренные или умеренные. Пневмония была смертельной в 1% (1/103) и угрожающей жизни у 3% пациентов. Другие инфекции считались тяжелыми у 3% пациентов. Лихорадка была зарегистрирована у 87% пациентов и оценивалась как умеренная / умеренная у 84% и тяжелая - у 3%. У 47% пациентов наблюдались ознобы, которые были слабыми / умеренными в 46% и тяжелыми в 1%.
Гепато-желчные расстройства:
15% SAE связаны с токсичностью печени. HVOD является признанным потенциальным осложнением постконфликтной терапии. Шесть из 103 пациентов (6%) имели HVOD. HVOD произошел в: 8,2% (5/61) аллогенных пациентов (фатальный у 2 пациентов) и 2,5% (1/42) аутологичных пациентов. Наблюдались также повышенный билирубин (n = 3) и повышенный АСТ (n = 1). Два из четырех пациентов с серьезной гепатотоксичностью в сыворотке были среди пациентов с диагнозом HVOD.
Респираторные, грудные и средостенные расстройства:
Один пациент испытал смертельный случай острого респираторного дистресс-синдрома с последующей респираторной недостаточностью, связанной с интерстициальным легочным фиброзом в исследованиях Busilvex.
Педиатрическое население
Информация об неблагоприятных событиях получена из клинического исследования в педиатрии (n = 55). Серьезная токсичность, связанная с печеночной и дыхательной системами, рассматривалась как ожидаемые последствия режима кондиционирования и процесса трансплантации.
Нарушения иммунной системы:
Частота случаев заболевания острого трансплантата против хозяина (a-GVHD) была собрана у аллогенных пациентов (n = 28). В общей сложности 14 пациентов (50%) испытали a-GVHD. Заболеваемость a-GVHD-сортами I-II составляла 46,4% (13/28), а заболеваемость III-IV степени составила 3,6% (1/28). Хронический РТПХ был зарегистрирован только в том случае, если он является причиной смерти: один пациент умер 13 месяцев после трансплантации.
Инфекции:
Инфекции (документированная и не документированная фебрильная нейтропения) наблюдались у 89% пациентов (49/55). У 76% пациентов отмечалась умеренная / умеренная лихорадка.
Гепато-желчные расстройства:
Сообщалось, что повышенные трансаминазы 3-го уровня у 24% пациентов.
Осколочное заболевание Вено (VOD) было зарегистрировано в 15% (4/27) и 7% (2/28) аутологичной и аллогенной трансплантации соответственно. Наблюдаемые VOD не были ни смертельными, ни серьезными и не разрешались во всех случаях.
Busilvex в сочетании с флударабином (FB)
У взрослых
Профиль безопасности Busilvex в сочетании с флударабином (FB) был рассмотрен путем обзора неблагоприятных событий, зарегистрированных в опубликованных данных клинических испытаний в режиме RIC. В этих исследованиях в общей сложности 1574 пациента получали FB как схему снижения интенсивности (RIC) до трансплантации клеток гемопоэтических трансгенов.
Миело-подавление и иммуносупрессия были желательными терапевтическими эффектами режима кондиционирования и, следовательно, не считались нежелательными.
Инфекции:
Возникновение инфекционных эпизодов или реактивация оппортунистических инфекционных агентов в основном отражает иммунный статус пациента, получающего режим кондиционирования.
Наиболее частыми инфекционными побочными реакциями были реактивация цитомегаловируса (ЦМВ) [диапазон: 30,7% - 80,0%], реактивация вируса Эпштейна-Барра (ЭБВ) [диапазон: 2,3% - 61%], бактериальные инфекции [диапазон: 32,0% - 38,9% ] и вирусные инфекции [диапазон: 1,3% - 17,2%].
Желудочно-кишечные расстройства:
Наибольшая частота тошноты и рвоты составила 59,1%, а самая высокая частота стоматита - 11%.
Почечные и мочевые нарушения:
Было высказано предположение, что схемы кондиционирования, содержащие флударабин, были связаны с более высокой частотой оппортунистических инфекций после трансплантации из-за иммунодепрессивного эффекта флударабина. Поздний геморрагический цистит, возникающий через 2 недели после трансплантации, вероятно, связан с вирусной инфекцией / реактивацией. Сообщалось, что геморрагический цистит, включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией, составляет от 16 до 18,1%.
Гепато-желчные расстройства:
Сообщалось, что VOD варьируется от 3,9% до 15,4%.
Связанная с лечением смертность / не рецидивирующая смертность (TRM / NRM) сообщалась до дня + 100 после трансплантации, также была изучена путем обзора опубликованных данных клинических испытаний. Он считался смертельным исходом, который может быть связан с побочными побочными эффектами после HPCT и не связан с рецидивом / прогрессированием гематологических злокачественных опухолей.
Наиболее частыми причинами зарегистрированных TRM / NRM были инфекции / сепсис, РТПХ, заболевания легких и органная недостаточность.

Передозировка
Основным токсическим эффектом является глубокая миелоаблация и панцитопения, но также могут быть затронуты центральная нервная система, печень, легкие и желудочно-кишечный тракт.
Не существует известного противоядия для Busilvex, кроме трансплантации клеток гематопоэтических клеток-предшественников. В отсутствие трансплантации клеток гемопоэтических предшественников рекомендуемая доза Busilvex будет представлять собой передозировку бусульфана. Необходимо внимательно следить за гематологическим статусом и принимать энергичные меры поддержки, установленные с медицинской точки зрения.
Было два сообщения о том, что бусульфан диализуется, поэтому диализ следует рассматривать в случае передозировки. Так как бусульфан метаболизируется путем конъюгации с глутатионом, можно рассматривать введение глутатиона.
Следует учитывать, что передозировка Busilvex также увеличит воздействие DMA. У человека основным токсическим эффектом были гепатотоксичность и эффекты центральной нервной системы (ЦНС). Изменения ЦНС предшествуют любому из более серьезных побочных эффектов. Неизвестно какого-либо конкретного противоядия для передозировки DMA. В случае передозировки руководство будет включать общую поддержку.

Фармакотерапевтическая группа:
Алкилсульфонаты

Код ATX: L01AB01.

Механизм действия
Бусульфан является мощным цитотоксическим агентом и бифункциональным алкилирующим агентом. В водных средах высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию ионов карбония, которые могут алкилировать ДНК, которые считаются важным биологическим механизмом его цитотоксического действия.
Клиническая эффективность и безопасность
Busilvex в сочетании с циклофосфамидом
У взрослых
Документация по безопасности и эффективности Busilvex в сочетании с циклофосфамидом в режиме BuCy2 до традиционных аллогенных и / или аутологичных HPCT происходит из двух клинических испытаний (OMC-BUS-4 и OMC-BUS-3).
Два пациента с гематологическим заболеванием, у большинства из которых были развитые заболевания, были проведены две проспективные исследования с одной рукой, открытые метки, неконтролируемые фазы II.
Заболевания включали острый лейкоз после первой ремиссии при первом или последующем рецидиве при первой ремиссии (высокий риск) или в индукционных отказах; хроническая мелогенная лейкемия в хронической или поздней стадии; первичная рефрактерная или резистентная рецидивирующая болезнь Ходжкина или неходжкинская лимфома и миелодиспластический синдром.
Пациенты получали дозы 0,8 мг / кг бусульфана каждые 6 часов инфузии в общей сложности 16 доз с последующим циклофосфамидом при 60 мг / кг один раз в день в течение двух дней (режим BuCy2).
Основными параметрами эффективности в этих исследованиях были миелоаблация, приживление, рецидив и выживание.
В обоих исследованиях все пациенты получали схему 16/16 дозы Busilvex. Никаких пациентов не прекращали лечение из-за побочных реакций, связанных с Busilvex.
У всех пациентов наблюдалась глубокая миелосупрессия. Время для абсолютного нейтрофильного счета (АНК) более 0,5 × 10 9 / л составляло 13 дней (диапазон 9-29 дней) у аллогенных пациентов (OMC-BUS 4) и 10 дней (диапазон 8-19 дней) у аутологичных пациентов ( OMC-BUS 3). Все оцениваемые пациенты привиты. Не существует первичного или вторичного отторжения трансплантата. Общая смертность и не рецидивирующая смертность в течение более 100 дней после трансплантации составляли (8/61) 13% и (6/61) 10% у аллотрансплантированных пациентов соответственно. В течение того же периода не было смерти у аутологичных реципиентов.
Педиатрическое население
Документация о безопасности и эффективности Busilvex в сочетании с циклофосфамидом в BuCy4 или с мелфаланом в режиме BuMel до обычных аллогенных и / или аутологичных HPCT происходит из клинических испытаний F60002 IN 101 G0.
Пациенты получали дозировку, указанную в разделе 4.2.
У всех пациентов наблюдалась глубокая миелосупрессия. Время для Абсолютного нейтрофильного графа (АНК) более 0,5 × 10 9 / л составляло 21 день (диапазон 12-47 дней) у аллогенных пациентов и 11 дней (10-15 дней) у аутологичных пациентов. Все дети привиты. Не существует первичного или вторичного отторжения трансплантата. 93% аллогенных пациентов показали полный химеризм. Смерть, связанная с режимом, не была проведена через первую 100-дневную посттрансплантацию и до 1 года после трансплантации.
Busilvex в сочетании с флударабином (FB)
У взрослых
Документация о безопасности и эффективности Busilvex в сочетании с флударабином (FB) перед аллогенной HPCT происходит из обзора литературы по 7 опубликованным исследованиям с участием 731 пациента с миелоидными и лимфоидными злокачественными новообразованиями, сообщающими об использовании внутривенного бусульфана, вводимого один раз в день вместо четырех доз в день.
Пациенты получали режим кондиционирования, основанный на введении флударабина сразу после однократной суточной дозы 3,2 мг / кг бусульфана в течение 2 или 3 дней подряд. Общая доза бусульфана на одного пациента составляла от 6,4 мг / кг до 9,6 мг / кг.
The FB combination allowed sufficient myeloablation modulated by the intensity of conditioning regimen through the variation of number of days of busulfan infusion. Fast and complete engraftment rates in 80-100% of patients were reported in the majority of studies. A majority of publications reported a complete donor chimerism at day+30 for 90-100% of patients. The long-term outcomes confirmed that the efficacy was maintained without unexpected effects.
Данные из недавно завершенного перспективного многоцентрового исследования фазы 2, включающего 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, с диагнозом различных гематологических злокачественных новообразований, которым проводили алло-HCT с уменьшенным режимом кондиционирования FB (3 дня Busilvex), были доступны. В этом исследовании все, но один, пациенты приживались, при медиане 15 (диапазон, 10-23) дней после алло-HCT. Кумулятивная частота восстановления нейтрофилов на 28 день составила 98,8% (95% ДИ, 85,7-99,9%). Приживление тромбоцита произошло при медиане 9 (диапазон, 1-16) дней после алло-HCT.
2-летняя ставка ОС составила 61,9% (95% ДИ, 51,1-72,7%)]. Через 2 года кумулятивная частота НЗМ составила 11,3% (95% ДИ, 5,5-19,3%), а рецидив или прогрессирование от алло-HCT составлял 43,8% (95,1, 31,1-55,7%). Оценка Kaplan-Meier DFS через 2 года составила 49,9% (95% ДИ, 32,6-72,7).

Фармакокинетические свойства
Исследована фармакокинетика Busilvex. Информация, представленная о биотрансформации и ликвидации, основана на устном бусульфане.
Фармакокинетика у взрослых
Абсорбция
Фармакокинетика внутривенного бусульфана изучалась у 124 пациентов с оценкой после 2-часовой внутривенной инфузии в общей сложности 16 доз в течение четырех дней. Немедленная и полная доступность дозы достигается после внутривенной инфузии бусульфана. Аналогичное воздействие на кровь наблюдалось при сравнении концентраций в плазме у взрослых пациентов, получавших оральный и внутривенный бусульфан в дозе 1 мг / кг и 0,8 мг / кг соответственно. Низкая интервал (CV = 21%) и внутривенная (CV = 12%) вариабельность пациента при воздействии бусульфана были продемонстрированы с помощью популяционного фармакокинетического анализа, проведенного у 102 пациентов.
Распределение
Терминальный объем распределения V z составлял от 0,62 до 0,85 л / кг.
Концентрация бусульфанна в спинномозговой жидкости сравнима с концентрациями в плазме, хотя эти концентрации, вероятно, недостаточны для противоопухолевой активности.
Обратимое связывание с белками плазмы составляло около 7%, а необратимое связывание, прежде всего альбумина, составляло около 32%.
Биотрансформация
Бусульфан метаболизируется главным образом путем конъюгации с глутатионом (спонтанное и глутатион-S-трансфераза). Затем конъюгат глутатиона далее метаболизируется в печени путем окисления. Считается, что ни один из метаболитов не вносит существенного вклада ни в эффективность, ни в токсичность.
Выведение
Общий клиренс в плазме составлял 2,25 - 2,74 мл / мин / кг. Конечный период полураспада варьировался от 2,8 до 3,9 часа.
Примерно 30% вводимой дозы выводится в моче в течение 48 часов с 1% в виде неизмененного бусульфана. Устранение фекалий ничтожно. Необратимое связывание белка может объяснить неполное выздоровление. Вклад долговременных метаболитов не исключается.
Линейность
Дозированное пропорциональное увеличение воздействия бусульфана было продемонстрировано после внутривенного бусульфана до 1 мг / кг.
По сравнению с режимом четыре раза в день режим раз в день характеризуется более высокой пиковой концентрацией, отсутствием накопления лекарственного средства и периодом вымывания (без циркулирующей концентрации бусульфана) между последовательными администрациями. Обзор литературы позволяет сравнить серии ПК, выполненные либо в рамках одного и того же исследования, либо между исследованиями и продемонстрированными неизменными дозозависимыми параметрами ПК независимо от дозировки или графика введения. По-видимому, рекомендуемая внутривенная доза бусульфана, вводимая либо в виде индивидуальной инфузии (3,2 мг / кг), либо в 4 разделенных инфузии (0,8 мг / кг), обеспечивала эквивалентное ежедневное воздействие плазмы с аналогичной и внутри- и внутрипатентной изменчивостью. В результате,

Фармакокинетические / фармакодинамические отношения
В литературе по бусульфану предлагается терапевтическое окно AUC между 900 и 1500 мкмоль / мл на одно введение (что эквивалентно ежедневному воздействию от 3600 до 6000 мкмоль / л. Мин.). Во время клинических испытаний с внутривенным бусульфаном, вводимым в виде 0,80 мг / кг четыре раза в день, 90% пациентов с AUC были ниже верхнего предела AUC (1500 мкмоль / мл) и по меньшей мере 80% находились в целевом терапевтическом окне (900- 1500 мкмоль / мл.). Аналогичная частота таргетинга достигается в пределах ежедневного облучения 3600-6000 мкмоль / л. Мин. После введения внутривенного бусульфана 3,2 мг / кг один раз в день.
Печеночная или почечная недостаточность
Эффекты почечной дисфункции при внутривенном введении бусульфана не оценивались.
Влияние печеночной дисфункции на внутривенное введение бусульфана не оценивалось. Тем не менее, риск этой токсичности может быть увеличен.
Никакой возрастной эффект на клиренс бусульфана не подтверждается имеющимися внутривенными данными о бусульфане у пациентов старше 60 лет.
Педиатрическое население
У детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет установлено непрерывное изменение зазора в диапазоне от 2,49 до 3,92 мл / мин / кг. Период полувыведения составлял от 2,26 до 2,52 часа.
Интер- и внутрипузырная изменчивость при плазменной экспозиции была ниже 20% и 10% соответственно.
Фармакокинетический анализ популяции был проведен в когорте из 205 детей, адекватно распределенных по весу тела (от 3,5 до 62,5 кг), биологических и заболеваний (злокачественных и незлокачественных) характеристик, что, таким образом, отражает высокую гетерогенность детей, перенесших HPCT. Это исследование показало, что вес тела является преобладающим ковариатом для объяснения фармакокинетической изменчивости бусульфана у детей по площади или возрасту тела.
Рекомендуемая положность для детей, подробно описанная в разделе 4.2, позволила более 70% до 90% детей ≥ 9 кг достичь терапевтического окна (900-1500 мкмоль / л. Мин.). Однако более высокая изменчивость наблюдалась у детей <9 кг, что привело к тому, что 60% детей достигли терапевтического окна (900-1500 мкмоль / л мин.). Для 40% детей <9 кг вне цели, AUC равномерно распределяется либо ниже или выше целевых пределов ; то есть . 20% каждый <900 и> 1500 мкмоль / л мин после 1 мг / кг. В связи с этим для детей <9 кг мониторинг концентраций бусульфана в плазме (контроль терапевтического лекарственного средства) для корректировки дозы может улучшить эффективность работы бусульфана, особенно у очень маленьких детей и новорожденных.
Успешное приживление, достигнутое у всех пациентов во время испытаний II фазы, указывает на целесообразность целевых АУК. Появление VOD не было связано с передержкой. Отношение PK / PD наблюдалось между стоматитом и AUC у аутологичных пациентов и между увеличением билирубина и AUC в комбинированном аутологическом и аллогенном анализе пациентов.

Доклинические данные безопасности
Бусульфан является мутагенным и кластогенным. Бусульфан был мутагенным в Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster и ячмене. Бусульфан индуцировал хромосомные аберрации in vitro (грызуны и клетки человека) и in vivo (грызуны и люди). Различные хромосомные аберрации наблюдались в клетках у пациентов, получавших пероральный бусульфан.
Бусульфан относится к классу веществ, которые потенциально канцерогенные основаны на их механизме действия. По данным человека, бусульфан был классифицирован IARC как канцероген человека. ВОЗ пришла к выводу, что существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и раком. Имеющиеся данные у животных поддерживают канцерогенный потенциал бусульфана. Внутривенное введение бусульфана мышам значительно увеличивало количество опухолей тимуса и яичников.
Бусульфан является тератогеном у крыс, мышей и кроликов. Пороки и аномалии включали значительные изменения в костно-мышечной системе, увеличение массы тела, а также размер. У беременных крыс бусульфан произвел стерильность у потомков мужского и женского пола из-за отсутствия зародышевых клеток в яичках и яичниках. Было показано, что Бусульфан вызывает бесплодие у грызунов. Бусульфан истощал ооциты самцов крыс и вызывал бесплодие у самцов крыс и хомяков.
Повторные дозы DMA вызывали признаки токсичности печени, первая из которых увеличивалась в клинических ферментах в сыворотке, а затем гистопатологические изменения в гепатоцитах. Более высокие дозы могут вызывать печеночный некроз, а повреждение печени можно наблюдать после отдельных высоких экспозиций.
DMA является тератогенным у крыс. Дозы 400 мг / кг / день DMA, вводимые во время органогенеза, вызвали значительные аномалии развития. У пороков развития были серьезные аномалии сердца и / или крупных сосудов: общий артериоз артероза и отсутствие артериального протока, коарктация легочного ствола и легочных артерий, внутрижелудочковые дефекты сердца. Другие частые аномалии включали расщепление неба, анасарку и скелетные аномалии позвонков и ребер. DMA снижает фертильность у мужчин и женщин-грызунов. Единичная доза 2,2 г / кг, введенная в день 4 беременности, прекратила беременность у 100% испытуемого хомяка. У крыс ежедневная доза DMA 450 мг / кг у крыс в течение девяти дней вызывала неактивный сперматогенез.

Срок годности
Флаконы : 3 года
Разбавленный раствор:
Химическая и физическая стабильность при использовании после разбавления в глюкозе 5% или хлорид натрия 9 мг / мл (0,9%) раствор для инъекций был продемонстрирован для:
- 8 часов (включая время инфузии) после разбавления при хранении при 20 ° C ± 5 ° C
- через 12 часов после разбавления при хранении при 2 ° C-8 ° C, затем 3 часа при 20 ° C ± 5 ° C (включая время вливания).
С микробиологической точки зрения продукт следует использовать сразу же после разбавления. Если он не используется немедленно, время использования и условия использования в процессе использования до его использования несут ответственность пользователя и, как правило, не будут превышать вышеупомянутые условия, когда разведение происходит в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Особые меры предосторожности при хранении
Хранить в холодильнике (2°C - 8°C).
Не замораживайте разбавленный раствор.

Упаковка
10 мл концентрата для раствора для вливания в прозрачные стеклянные флаконы (тип I) с пробкой из бутилового каучука, покрытой фиолетовой откидной алюминиевой крышкой.
Multipack, содержащий 8 (2 пакета из 4) флаконов.

Особые меры предосторожности при утилизации и другой обработке
Подготовка Busilvex
Следует рассмотреть процедуры надлежащего обращения и удаления противораковых лекарственных средств.
Все процедуры переноса требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием вертикального защитного кожуха для ламинарного потока
Как и в случае с другими цитотоксическими соединениями, следует проявлять осторожность при обработке и подготовке раствора Busilvex:
- Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду.
- Если Busilvex или разбавленный раствор Busilvex контактирует с кожей или слизистой оболочкой, немедленно промойте их водой.
Расчет количества разбавленного бузильвекса и разбавителя
Busilvex необходимо разбавить перед использованием либо раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, либо раствором глюкозы для инъекций 5%.
Количество разбавителя должно быть в 10 раз больше объема Busilvex, гарантируя, что конечная концентрация бусульфана остается примерно 0,5 мг / мл. Например:
Количество Busilvex и разбавителя, подлежащего введению, рассчитывается следующим образом:
для пациента с весом тела Y ​​кг:
• Количество Busilvex:
Y: масса тела пациента в кг
D: доза Busilvex (см. Раздел 4.2)
• Количество разбавителя:
(A мл Busilvex) x (10) = B мл разбавителя
Для приготовления окончательного раствора для инфузии добавьте (A) мл Busilvex к (B) мл разбавителя (раствор натрия хлорид 9 мг / мл (0,9%) раствор для инъекций или раствор глюкозы для инъекций 5%)
Получение раствора для инфузии
• Busilvex должен быть подготовлен специалистом здравоохранения с использованием методов стерильной передачи. Использование не поликарбонатного шприца, снабженного иглой:
- расчетный объем Busilvex должен быть удален из флакона.
- содержимое шприца необходимо распределить во внутривенный мешок (или шприц), который уже содержит рассчитанное количество выбранного разбавителя. Busilvex всегда следует добавлять к разбавителю, а не разбавителю в Busilvex. Busilvex не следует вводить в внутривенный мешок, который не содержит раствор натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций или раствор глюкозы для инъекций 5%.
• Разбавленный раствор необходимо тщательно перемешать, инвертируя несколько раз.
После разбавления 1 мл раствора для инфузии содержит 0,5 мг бусульфана.
Разбавленный Busilvex - это бесцветный раствор.
Инструкция по использованию
До и после каждой инфузии промыть линию постоянного катетера примерно 5 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций или раствора глюкозы (5%) для инъекций.
Оставшийся лекарственный продукт не следует промывать в кабине для введения, поскольку быстрое вливание Busilvex не тестировалось и не рекомендуется.
Вся предписанная доза Busilvex должна быть доставлена ​​в течение двух или трех часов в зависимости от режима кондиционирования.
Небольшие объемы можно вводить в течение 2 часов с использованием электрических шприцев. В этом случае следует использовать инфузионные наборы с минимальным грунтовочным пространством (то есть 0,3-0,6 мл), загрунтованным раствором лекарственного продукта до начала фактической инфузии Бусилвекса, а затем промыть раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций или глюкозы (5%) для инъекций.
Busilvex не следует вводить одновременно с другим внутривенным раствором.
Поликарбонатные шприцы не должны использоваться с Busilvex.
Только для одного использования. Следует использовать только прозрачный раствор без частиц.
Любой неиспользованный лекарственный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к цитотоксическим лекарственным средствам.

Производитель
Pierre Fabre Médicament.
Франция.