Фармакодинамика препарата Целзентри
Маравирок принадлежит к классу препаратов - антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5.
Рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.
Противовирусная активность в культуре клеток
Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90% (ЕС90), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-тропного ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06 - 10,7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами.
При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ, а также ингибитором слияния — энфувиртидом.
Резистентность
Устойчивость вируса к маравироку может «проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве ко- рецептора для входа в клетку (СХСR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 (ССR5-тропный вирус) в присутствии маравирока.
Резистентность в культуре клеток
Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток ССR5-тропных клинических вирусных изолятов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались СCR5-тропными, конверсии ССR5-тропного вируса в СХСR4-тропный не происходило.
Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.
Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с ко-рецептором CCR5).
Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным.
Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток.
Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.
In vivo
Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и с ранее проводившейся антиретровирусной
терапией.
Наличие СХСR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием исходно.
Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.
Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией
В пилотных исследованиях у 7,6% пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4-6 недель) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной/смешанный.
Фармакокинетика препарата Целзентри
Всасывание
Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа при однократном пероральном приеме 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.
Абсолютная, биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность в дозировке 300 мг составляет 33%.
Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.
Маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.
Распределение
Связывается (примерно 76%) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.
Метаболизм
Исследования на человеке и исследования in vitro с использованием микросом печени» человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые не активны в отношении - ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не связаны значимо с метаболизмом маравирока.
Маравирок является основным циркулирующим веществом после однократного перорального приема дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления.
Выведение
Примерно 20% выводится почками, а 76% - через кишечник в течение 168 часов. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем, 8% от дозы) и кале (в среднем, 25% от дозы). Остальная часть выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг), период полувыведения маравирока составил 13,2 часов, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 л/ч и 10,17 л/ч, соответственно.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетика маравирока у детей не изучалась.