Состав: гемцитабинМестнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2); нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы (в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению); местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала); местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников (в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины); местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы; местнорастпространенный или метастатический рак шейки матки; рак желчевыводящих путей.
Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.
Гиперчувствительность к гемцитабину; беременность и период кормления грудью; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность гемцитабина не установлены).
Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.
Применение гемцитабина в монотерапии
По данным ВОЗ, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (нейтропения 3-й степени — 19,3%, 4-й степени — 6%), миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница, сонливость; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).
Со стороны ССС: нечасто — сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение АД; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка (как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения); часто — кашель, ринит; нечасто — интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения); редко — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ; часто — диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть; редко — повышение активности ГГТ; очень редко — ишемический колит.
Со стороны кожи и ее производных: очень часто — кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция; часто — зуд, повышенное потоотделение; редко — реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны мочеполовой системы: очень часто — гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто — почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине, миалгия.
Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия, также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки (в т.ч. отек лица) обычно обратимые после прекращения лечения; часто — повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия; редко — реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.
Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы
Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n=262) представлено ниже.
Гематологическая токсичность: анемия — 15 (5,7%) и 3 (1,1%); тромбоцитопения — 14 (5,3%) и 1 (0,4%); нейтропения — 82 (31,3%) и 45 (17,2%)1.
Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 12 (4,6%) и 1 (0,4%); утомляемость — 15 (5,7%) и 2 (0,8%); диарея — 8 (3,1%) и 0; двигательная нейропатия — 6 (2,3%) и 1 (0,4%); сенсорная нейропатия — 14 (5,3%) и 1 (0,4%).
1 Нейтропению 4-й степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5% пациентов в группе лечения паклитакселом.
Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря
Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n=200) представлены ниже.
Гематологическая токсичность: анемия — 47 (24%) и 7 (4%); тромбоцитопения — 57 (29%) и 57 (29%).
Негематологическая токсичность: тошнота и рвота — 44 (22%) и 0; диарея — 6 (3%) и 0; инфекции — 4 (2%) и 1 (1%); стоматит — 2 (1%) и 0.
Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников
Количество пациентов и их % от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями III и IV степени тяжести (n=175) представлены ниже.
Гематологическая токсичность: анемия — 39 (22,3%) и 9 (5,1%); тромбоцитопения — 53 (30,3%) и 8 (4,6%); нейтропения — 73 (41,7%) и 50 (28,6%); лейкопения — 84 (48%) и 9 (5,1%).
Негематологическая токсичность: кровотечение — 3 (1,8%) и 0; фебрильная нейтропения — 2 (1,1%) и 0; инфекция без нейтропении — 0 и 1 (1,6%).
В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином.
Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Гемцитабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми ЛС. Доза и схема применения гемцитабина подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу гемцитабина.
Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических ЛС, характерен риск кумулятивной миелосупресии на фоне комбинированной химиотерапии.
Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печеночной недостаточности.
Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, т.к. на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для четких рекомендаций по изменению его дозы у данных категорий пациентов. Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени.
У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС — это состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня Hb с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или ЛДГ. Даже при отмене терапии почечная недостаточность может оказаться необратимой, и будет необходим гемодиализ.
У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.
У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими ЛС, был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение АД, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом.
В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелой степени (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.
Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.
Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее чем за 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.
Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другими химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СЗОЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении АД и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается МРТ. СОЗЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СОЗЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию с контролем АД, а также противосудорожную терапию.
Применение вакцины от желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 мес.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и как минимум в течение 6 мес после следует применять надежные методы контрацепции.
В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 мес после терапии, а также перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином.
Меры предосторожности при работе с гемцитабином. В случае контакта гемцитабина с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение гемцитабина проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (в т.ч. перчатки, маски, одежда).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.