СОСТАВ
действующее вещество: 1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;
Вспомогательные вещества: лактоза, натрия лаурилсульфат, повидон КЗ0, натрия кроскармеллоза, магния стеарат
капсула для дозирования 100 мг титана диоксид (Е 171), желатин;
капсула для дозирования 200 мг титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (E 172), желатин.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсулы
Основные физико-химические свойства:
для дозирования 100 мг белый или почти белый гранулированный порошок в капсуле с крышечкой и корпусом белого цвета
для дозирования 200 мг белый или почти белый гранулированный порошок в капсуле с крышечкой и корпусом коричневато-желтого цвета.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА
Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакологические. Целекоксиб - это НПВП лекарственное средство, демонстрирует противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее активность в моделях на животных.Считается, что механизм действия целекоксиба обусловлен угнетением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибируется изофермент ЦОГ - 1 (ЦОГ-1). В моделях опухолей толстого кишечника у животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей.
Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг дважды в сутки в течение до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не сбавлял агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.
Задержка жидкости. Подавление синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию АДГ.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Максимальная концентрация целекоксиба в плазме крови достигается через 3:00 после приема препарата. Натощак максимальная концентрация в плазме крови (C max) и площадь под кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе до 200 мг дважды в сутки при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение C max и AUC. Исследование биодоступности не проводились. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше.Фармакокинетические параметры целекоксиба, которые наблюдались в группе здоровых добровольцев, приведены в таблице ниже.
Влияние пищи. Когда капсулы целекоксиба принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались примерно на 1-2 часа позже, а общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10-20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличение C max и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.
Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением C max на 37% и AUC на 10%.Целекоксиб в дозах до 200 мг дважды в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Высшие дозы препарата (400 мг дважды в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.
У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительные изменения в показателях C max, Tmax или t 1/2 не наблюдалось.
Распределение. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона терапевтических доз имеет высокую степень связывания с белками (~ 97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени, с б 1 -кислим гликопротеином. Объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб обычно не связывается с эритроцитами.
Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале обнаруживается небольшая (<3%) количество неизмененного лекарственного средства. После приема внутрь однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t 1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11:00 в условиях приема натощак. Воображаемый клиренс (CL / F) плазмы крови составляет около 500 мл / мин.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше, а AUC - на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин пожилого возраста C max и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение в основном являются следствием меньшей массы тела у таких женщин. В общем корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Дети. В равновесном состоянии фармакокинетика целекоксиба, который применяли в виде пероральной суспензии, оценивалась в 152 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с ювенильным ревматоидным артритом с олигоартикулярним или полиартикулярним ходом, а также у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс при пероральном применении целекоксиба (без поправки на массу тела) с увеличением массы тела увеличивается менее пропорционально, при этом ожидается, что пациенты весом 10 кг и 25 кг будут иметь клиренс, ниже на 40% и 24% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом весом 70 кг.
Применение дважды в сутки капсул по 50 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом весом от ≥ 12 до ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом весом> 25 кг дает возможность достичь концентрации в плазме крови, подобных таким, которые наблюдались в клиническом исследовании, которое продемонстрировало не менее эффективность применения целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг / кг дважды в сутки. Влияние целекоксиба на пациентов в возрасте до 2 лет с ювенильным ревматоидным артритом, пациентов с массой тела менее 10 кг или при применении более 24 недели не исследовали.
Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.
Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и среднего (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, продемонстрировало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии является больше примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата Дилакса ® следует уменьшить примерно на 50%. Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводили. Целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью
Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл / мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимого взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и в случае с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.
В исследованиях in vivo получены результаты, приведенные ниже.
Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки, по сравнению с добровольцами, которые принимали только литий.
Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9.
Другие лекарственные средства. Влияние целекоксиба на фармакокинетику и / или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазол, метотрексата, фенитоина и тольбутамида изучался в исследованиях in vivo, которые не выявили клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.
Активность фермента CYP2C9 является пониженной у лиц с генетический полиморфизм, которые приводят к снижению ферментной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3). Полученные с 4 медицинских публикаций ограниченные данные исследований, которые включали всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9 * 3 / * 3, свидетельствуют, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3-7 раз выше по сравнению с пациентами, которые имели генотипы CYP2C9 * 1 / * 1 или * I / * 3. Фармакокинетика целекоксиба НЕ оценивалась у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как * 2, * 5, * 6, * 9 и * 11.Установлено, что частота гомозиготного генотипа * 3 / * 3 в различных этнических группах составляет от 0,3% до 1,0%.
Клинические исследования.
Остеоартрит. Целекоксиб значительно уменьшал боль в суставах по сравнению с плацебо. Применение целекоксиба для лечения симптомов остеоартрита колена и бедра оценивалось в плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. У пациентов с остеоартритом применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки улучшало индекс остеоартрита WOMAC (университетов Западного Онтарио и МакМастер), состоящий из оценки боли, скованности и функции суставов при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождавший обострения остеоартрита, применение целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки обеспечивало значительное уменьшение боли в течение 24-48 часов после начала лечения. Было продемонстрировано, что в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки эффективность целекоксиба была подобной эффективности напроксена в дозе 500 мг дважды в сутки. Доза 200 мг дважды в сутки не было дополнительных преимуществ над дозой 100 мг дважды в сутки. Было продемонстрировано, что общая суточная доза 200 мг имеет эквивалентную эффективность при приеме в виде доз по 100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки.
Ревматоидный артрит. Целекоксиб значительно уменьшал болезненность суставов на ощупь, боль в суставах и опухание суставов по сравнению с плацебо. Применение целекоксиба для лечения симптомов ревматоидного артрита оценивалось в плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 24 недель. В этих исследованиях с помощью индекса ответа на лечение ACR20, который состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ревматоидного артрита, была продемонстрирована преимущество целекоксиба над плацебо.Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки имел похожую эффективность, и обе дозы были сопоставимы с напроксеном в дозе 500 мг дважды в сутки. Несмотря на то, что целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки имел похожую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительные преимущества при применении в дозе 200 мг дважды в сутки. Доза 400 мг дважды в сутки не было никакой дополнительной преимущества над дозами 100-200 мг дважды в сутки.
Дети. Применение целекоксиба пациентам в возрасте от 2 до 17 лет с олигоартикулярним, полиартикулярним ходом ювенильного ревматоидного артрита или пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита исследовалось в рамках 12-недельного двойного слепого активно контролируемого исследования фармакокинетики, безопасности и эффективности препарата, которое перешло в 12- недельное открытое расширенное исследование. Целекоксиб не исследовали у пациентов в возрасте до 2 лет, у пациентов с массой тела менее 10 кг и у пациентов с активными системными проявлениями. Считается, что у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита (без активных системных проявлений) существует риск возникновения отклонений от нормы показателей коагулограммы. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита применения как целекоксиба, так и напроксена было связано с незначительным удлинением активированного частичного тромбопластинового времени, но не ПВ.НПВП, включая целекоксиб, следует применять с осторожностью пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита из-за риска развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита следует следить за результатами коагулограммы на предмет отклонений от нормы.
Для детей с медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9 для лечения ювенильного ревматоидного артрита следует рассмотреть альтернативные виды терапии.
Ювенильный ревматоидный артрит. Эффективность и безопасность применения целекоксиба более шести месяцев при ювенильном ревматоидном артрите не изучали. Токсичность для сердечно-сосудистой системы при длительном применении целекоксиба у детей не оценивалась, и неизвестно, риск длительного приема этого препарата подобен риска, наблюдается у взрослых при применении целекоксиба или других селективных и неселективных относительно ЦОГ-2 НПВП. В 12-недельном рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом, многоцентровом, проведенном в параллельных группах исследовании не меньшей эффективности препарата пациенты в возрасте от 2 до 17 лет с олигоартикулярним, полиартикулярним ходом ювенильного ревматоидного артрита или системным началом ювенильного ревматоидного артрита (с неактивными на этот время системными проявлениями) получали один из следующих видов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг / кг (максимум 150 мг) дважды в сутки, целекоксиб в дозе 6 мг / кг (максимум 300 мг) дважды в сутки или напроксен в дозе 7,5 мг / кг (максимум 500 мг) дважды в сутки. Частота ответа на лечение рассчитывалась на основании критерия улучшения для ювенильного ревматоидного артрита, имел равняться или превышать 30% (JRA DOI 30) и состоит из клинической, лабораторной и функциональной оценки ювенильного ревматоидного артрита. Частота ответа на лечение по критерию JRA DOI 30 на 12-й неделе составила 69%, 80% и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг / кг дважды в сутки, целекоксибом в дозе 6 мг / кг дважды в сутки и напроксеном в дозе 7,5 мг / кг дважды в сутки соответственно.
Анкилозирующий спондилит. Применение целекоксиба пациентам с анкилозирующим спондилитом оценивали в двух плацебо и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 6 и 12 недель. В этих исследованиях было показано, что целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки должен статистическое преимущество над плацебо по всем трем первичными показателями эффективности, которые оценивали общую интенсивность боли (по визуальной аналоговой шкале), общую активность заболевания (по визуальной аналоговой шкале) и функциональные нарушения (по Батским индексом функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите). В 12-недельном исследовании не наблюдалось разницы в степени улучшения между дозами целекоксиба 200 мг и 400 мг по результатам сравнения средней изменения от исходного уровня, но процент пациентов, ответивших на применение целекоксиба в дозе 400 мг, был выше (53%), чем процент пациентов, ответивших на применение целекоксиба в дозе 200 мг (44%), что определялось по критерию ответа на лечение при анкилозирующем спондилите (ASAS 20). По критерию ASAS 20 ответ на лечение определяется как улучшение от исходного уровня как минимум на 20% и абсолютное улучшение минимум на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере трех из следующих четырех показателей: общая боль у пациента, Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите и воспаление. Анализ ответа на лечение также продемонстрировал отсутствие изменений в количестве пациентов, ответивших на лечение, в течение более 6 недель.
Анальгезия, включая первичная дисменорея. В моделях острой аналгезии при боли после операции на полости рта, боли после ортопедической операции и первичной дисменореи целекоксиб уменьшал боль, степень тяжести которого по оценкам пациентов был умеренный или тяжелый. Однократные дозы целекоксиба обеспечивали уменьшение боли в течение 60 минут.
Специальные исследования.
Исследования по профилактике образования аденоматозных полипов. Безопасность лекарственного средства для сердечно-сосудистой системы оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых, трехлетних исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, которые применяли целекоксиб: исследования APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) и исследования PreSAP (Профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC в комбинированной конечной точке наблюдалось дозозависимое повышение частоты летальных исходов в результате сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда или инсульта за 3 года при применении целекоксиба по сравнению с плацебо. Исследование PreSAP не продемонстрировали статистически значимого повышения риска для той же комбинированной конечной точки:
В исследовании APC соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составил 3,4 (95% ДИ, 1,4-8,5) для целекоксиба в дозе 400 мг дважды в сутки и 2,8 (95% ДИ, 1,1-7,2) для целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациента) и 2,5% (17/685 пациента) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациента) в группе плацебо . Такое повышение частоты в группах их сочетание доз целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты инфаркта миокарда.
В исследовании PreSAP соотношение рисков для той же комбинированной конечной точки (заявленной) составило 1,2 (95% ДИ, 0,6-2,4) для целекоксиба в дозе 400 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 2,3% (21/933 пациента) и 1,9% (12/628 пациента) соответственно.
Клинические исследования других селективных и неселективных относительно ЦОГ-2 НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВП считаются потенциально связанными с этим риском.
Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите (исследования CLASS).Это проспективное длительное исследование результатов по безопасности, которое проводилось после выхода препарата на рынок, с участием около 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты применяли целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки или диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки (обычно терапевтические дозы). Медиана длительности применения целекоксиба (n = 3 987) и диклофенака (n = 1996) составила 9 месяцев, а ибупрофена (n = 1985) - 6 месяцев. Первичной конечной точкой этого исследования результатов была частота возникновения осложненных язв (желудочно-кишечного кровотечения, перфорации или обструкции). Пациентам разрешалось одновременно применять низкие дозы аспирина (<325 мг / сут) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппы ацетилсалициловой кислоты): целекоксиб, n = 882; диклофенак, n = 445; ибупрофен, n = 412. Разница в частоте возникновения осложненных язв между группой целекоксиба и объединенной группой ибупрофена и диклофенака ни была статистически значимой. У пациентов, которые одновременно принимали целекоксиб и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (N = 882), частота возникновения осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту (N = 3 105). Через 9 месяцев частота возникновения осложненных язв, полученная по методу Каплана-Мейера, составляла 1,12% по сравнению с 0,32% у пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, соответственно. Рассчитана суммарная частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, приведена в таблице ниже, где также представлены результаты пациентов в возрасте до и после 65 лет. Такая разница в частоте между группами применения только целекоксиба и целекоксиба в сочетании с ацетилсалициловой кислотой может быть следствием высокого риска развития желудочно-кишечных явлений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту.
Частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (частота, полученная по методу Каплана-Мейера, через 9 месяцев [%]), в зависимости от факторов риска.
Все пациенты
Только целекоксиб (n = 3 105) 0,78
Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n = 882) 2,19
Пациенты в возрасте <65 лет
Только целекоксиб (n = 2025) 0,47
Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n = 403) 1,26
Пациенты в возрасте> 65 лет
Только целекоксиб (n = 1080) 1,40
Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n = 479) 3,06
У небольшого числа пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, которые принимали только целекоксиб или целекоксиб в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 48 недель составила 2,56% (n = 243) и 6,85% ( n = 91) соответственно. Такие результаты являются ожидаемыми для пациентов с язвенной болезнью в анамнезе
В исследовании CLASS также оценивали безопасность для сердечно-сосудистой системы. Полученная по методу Каплана-Мейера суммарная частота серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, о которых сообщали исследователи (включая инфаркт миокарда, эмболии легочной артерии, тромбоз глубоких вен, нестабильной стенокардией, транзиторную ишемическую атаку и нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу), не продемонстрировала разницы между группами применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена. Суммарная частота развития побочных реакций у всех пациентов через 9 месяцев при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составила 1,2%, 1,4% и 1,1% соответственно. Суммарная частота развития побочных реакций у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцев составила менее 1%. Суммарная частота возникновения инфаркта миокарда у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцев составила менее 0,2%. В исследовании CLASS не было группы плацебо, что ограничивает возможность определить, повышают 3 исследуемые препараты риск развития сердечно-сосудистых событий и в какой мере.
Эндоскопические исследования. Корреляция между результатами краткосрочных эндоскопических исследований применения целекоксиба и относительной частотой клинически значимых серьезных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при длительном приеме препарата установить не удалось. В контролируемых и открытых исследованиях с участием пациентов, получавших целекоксиб, наблюдались серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 месяцев пациенты проходили эндоскопическое обследование. Частота выявленной с помощью эндоскопического обследования язвы у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 200 мг дважды в сутки, составляла 4% по сравнению с 15% у пациентов, принимавших диклофенак SR в дозе 75 мг дважды в сутки. Однако в исследовании CLASS статистические данные о целекоксиб не отличались от статистических данных о диклофенак по клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Частота выявления во время эндоскопического обследования язвы исследовалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2 157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых при эндоскопическом обследовании на исходном уровне язвы обнаружено не было. Связи между частотой возникновения гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба (50-400 мг дважды в сутки) не наблюдалось. Эта частота для напроксена в дозе 500 мг дважды в сутки в двух исследованиях составила 16,2 и 17,6%, для плацебо - 2,0 и 2,3%, а для всех доз целекоксиба частота варьировалась в диапазоне от 2,7 % до 5,9%. Значительные исследований клинических результатов, которые бы сравнили частоту клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении целекоксиба и напроксена, не проводилось.
В исследованиях, где проводилось эндоскопическое обследование, примерно 11% пациентов принимали аспирин (<325 мг / сут). В группах применения целекоксиба частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании оказалась выше у пациентов, принимавших аспирин, чем у пациентов, его не принимали. Однако повышенная частота появления язвы у пациентов, принимавших аспирин, была меньше, чем частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании в группах применения активного препарата сравнения, независимо от применения аспирина.
ПОКАЗАНИЯ
Препарат Дилакса ® показано:
для ослабления симптомов остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
для лечения острой боли у взрослых пациентов;
для лечения первичной дисменореи.
Противопоказания.
Препарат Дилакса ® противопоказано:
пациентам с повышенной чувствительностью к целекоксиба, аспирина или других НПВП;
пациентам, у которых наблюдались реакции аллергического типа на сульфаниламиды;
пациентам с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП (в таких пациентов наблюдались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из которых привели к летальному исходу)
для лечения периоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450 (CYP) в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительным образом взаимодействовать с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9.
Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является ингибитором фермента CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6.
Варфарин. Если пациенты применяют варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения препарата Дилакса ® или после внесения изменений в режим применения, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Влияние целекоксиба на антикоагулянтное действие варфарина исследовался в группе здоровых добровольцев, ежедневно получали 2-5 мг варфарина. У добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарина, что определялось протромбинового времени. Однако при применении препарата после выхода его на рынок у пациентов, которые одновременно получали целекоксиб и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из которых привели к летальному исходу (преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.
Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в равновесном состоянии в плазме крови повышался примерно на 17% у добровольцев, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки, по сравнению с добровольцами, которые получали только литий. Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые получают литий, в начале применения препарата Дилакса ® и во время его отмены.
Аспирин. Препарат Дилакса ® можно применять вместе с низкими дозами аспирина. Однако одновременное применение аспирина с препаратом Дилакса ® повышает частоту образования язвы желудочно-кишечного тракта или других осложнений по сравнению с применением только препарата Дилакса ®.
Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Дилакса ® не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают препарат Дилакса ® с ингибиторам