СОСТАВ
действующее вещество: doxorubicin;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 2 мг доксорубицина гидрохлорида
вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты соляной 0,1 М, вода для инъекций.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА
Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.
Код АТХ L01D B01.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакологические.
Доксорубицин - антрациклиновый антибиотик. Точный механизм действия окончательно не выяснен.Предполагается, что доксорубицин проявляет свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, подавление фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: Интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению РНК и ДНК-полимеразы путем нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Подавление топоизомеразы II вызывает одно и дволанцюгови разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает вследствие химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН *, последствиями чего является мутагенез и хромосомные аберрации.
Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями.
Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицина следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты.
Фармакокинетика.
Распределение
После введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется в тканях, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения составляет около 25 л / кг. Степень связывания с белками составляет 60-70%.
Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.
Вывод
Вывод доксорубицина из крови является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минут (распределение), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени.Основным метаболитом является фармакологически активный доксорубицинола. Другими метаболитами являются деоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Около 40-50% дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых около половины выводятся из организма в неизмененном виде лекарственного средства, а остальные в виде метаболитов. Только 5-15% введенной дозы выводится с мочой.
Особые группы пациентов
Поскольку вывод доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленного экскреции, а следовательно, увеличение содержания и накопления в плазме крови и тканях.
Хотя почечная экскреция является второстепенным путем вывода для доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полный вывод.
В исследовании среди пациентов с избыточным весом (> 130% от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был сокращен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.
ПОКАЗАНИЯ
Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства, других антрациклинов или антрацендионами. Беременность, период кормления грудью.
При внутривенном введении:
персистувальна миелосупрессия (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений) тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции миокарда нестабильная стенокардия недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие язв ротовой полости; продроме симптомами может быть жжение, удлинение лечения при наличии этого симптома Не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.
При внутрипузырном введении:
инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия.
Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, в которых невозможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.
ОСОБЫЕ МЕРЫ БЕЗОПАСНОСТИ
Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, могут назначать, подготавливать и вводить только специалисты, прошедшие подготовку по безопасному использованию лекарственного средства. При применении доксорубицина следует соблюдать следующие действия.
Приготовление:
Цитостатики подготавливаются для применения только персоналом, который прошел обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы ознакомьтесь с соответствующими действующими установками.
Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством.
Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.
Все материалы, используемые для растворения, введение или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации (700 ○ С).
Всегда мойте руки после снятия перчаток.
Загрязнения:
В случае контакта препарата с кожей загрязненный участок следует тщательно промыть с мылом водой или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда.
В случае контакта лекарственного средства с глазами промойте глаз (глаза), придерживая веки, большим количеством воды в течение не менее 15 минут или обычным раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Затем обратитесь к врачу.
Раствор, утечка или был разлит, следует развести раствором натрия хлорида с 1% активного хлора или фосфатным буфером (pH> 8) до обесцвечивания раствора. Используйте ткань / губку, хранящейся в указанном месте. Промойте два раза водой. Положите все ткани в пластиковый пакет и герметично закройте для сжигания.
Утилизация:
Препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следуйте инструкции по работе с цитостатическими лекарственными средствами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Доксорубицин преимущественно следует применять в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологии и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца.Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, Дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.
Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.
Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предшествующей терапии циклофосфамидом.
Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6-меркаптопурину, метотрексата, стрептозоцином) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировка доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными лекарственными средствами является обязательной.
При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может привести к более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессию.
Применение вместе с препаратами, которые влияют на миелоидной функцию (в т .ч. Антиретро-вирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол), может привести к нарушению функции кроветворения.
При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. Ч. Цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.
Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.
При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.
Применение барбитуратов может привести к ускоренному выводу доксорубицина из плазмы крови.
Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.
Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии.
Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.
Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным через основное заболевание. Во время лечения доксорубицином пациенты имеют также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.
Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потери эффективности обоих препаратов.
Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина и снижать эффективность терапии.
Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. Лучевая терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.
При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении.
При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклины (например доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумабом, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Одновременное назначение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.
Усиление нейтропении и тромбоцитопении были зарегистрированы после одновременного применения прогестерона.
Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдались при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, так как в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярного контроля главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.
Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция в участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелую, иногда летальную гепатотоксичность.
Предварительное облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг / м 2 площади поверхности тела.
До или во время терапии доксорубицином следует провести такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии; ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.
Тяжелые инфекции и / или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.
Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.
У пациентов с ожирением (т.е.> 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.
При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.
Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщения о том, что доксорубицин в сочетании с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); также его нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами.
При наличии у пациента нарушений функции почек коррекция доз обычно не нужна.
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.
Экстравазация
Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемого экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий, как: промывание солевым раствором, локальное введение ГКС средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксида. Благотворное влияние обеспечивается местным нанесением 1% мази гидрокортизона. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого вскрытия пораженного участка.
Кардиотоксичность
Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардию и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия и брадикардия, а также предсердно-желудочковой блокады и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и вообще не требуют прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения.Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежувальним проявлением токсичности препарата.
Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.
Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450- 550 мг / м 2поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.
При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостение, а также лечение другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 поверхности тела, и необходим тщательный мониторинг функции сердца.
Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.
Риск развития кардиотоксического поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет).
Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг / м 2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицина), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.
Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.
При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.
Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует по возможности избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например циклофосфамид.
У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.
Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.
Контроль функции сердца
Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острой, но транзиторной (оборотной) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксического поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции укорочение лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.
Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛЖ необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг / м 2поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя фракции выброса левого желудочка до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (ФВЛЖ> 50%) считается признаком развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно взвесить потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.
Миелосупрессия
Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина.Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 дней после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможен летальный исход.
Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарные гранулоцитов меньше 2000 / мм 3. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.
В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.
Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.
Вторичные новообразования в полости рта
Были сообщения об очень редких случаях рака ротовой полости у пациентов, проходивших длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг / м 2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или какого-либо дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном рак ротовой полости.
Кожные реакции в месте введения
Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита / тромбофлебита в месте введения.
Легочная токсичность
В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицин, таксанов или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на область средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.
Гиперурикемия
Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемией с развитием острой подагры или уратной нефропатии.
Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л / м 2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
Нарушение функции печени
Поскольку доксорубицин выводится преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.
Изменение окраски мочи
Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.
Другое. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов.Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также отмечался токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).
Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии (в некоторых случаях летальные).
Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гиперурикемией как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.
Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, принимающих доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.
Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине больших внутрипузырном опухолей).
Внутрипузырном терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ
Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.
Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.
Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной картины.