Состав
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эфавиренза 50 мг, 100 мг, 200 мг или 600 мг
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропил целлюлоза, лактоза, магния стеарат, система для нанесения пленочного покрытия - опадри желтый (гипромеллоза (E464), титана диоксин (E171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (172 ) и железа оксид красный (172)).
Лекарственная форма
Таблетки покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, персикового цвета с надписью:
«1X» с одной стороны и «М» - с другой - для дозы 50 мг
«2X» с одной стороны и «М» - с другой - для дозы 100 мг
«3X» с одной стороны и «М» - с другой - для дозы 200 мг
«М109» с одной стороны и без надписи - с другой - для дозы 600 мг.
Фармакологическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05A G03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
фармакодинамические эффекты
Механизм действия. Эфавиренц представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратной транскриптазы или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).
Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудина лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов / моноцитов.
Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазы на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазы была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению самой устойчивости к эфавиренза в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин на позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина в аспарагин на позиции 103 (ДО103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающей 100-кратное, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещений аминокислот в обратной транскриптазы.
К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещения в обратной транскриптазы в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалась существенная смена вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, которые получают эфавиренз без выраженной вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазы на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазы, связана с устойчивостью к эфавиренза, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применялись в сочетании с Эфавиренц.
Перекрестная резистентность: Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдин на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавирдинстийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с Эфавиренц и содержали замещение К103N. Третий изолят, что замещение в обратной транскриптазы на позиции 236, не было перекрестной резистентности с Эфавиренц.
Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренца, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (прыжок вирусной нагрузки), были исследованы по чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавиренза, оказались также устойчивыми к невирапина и делавирдин. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещения валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазы. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии Эфавиренц три изоляты остались чувствительными к эфавиренза на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапина и делавирдин.
Перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между Эфавиренц и NRTIs имеет также низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и различного механизма действия.
фармакодинамические эффекты
Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.
Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно в 1 год, во время которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и / или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже границы количественного анализа и увеличение числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составила 600 мг 1 раз в сутки доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8:00 при применении в комбинации с Эфавиренц и 800 мг каждые 8:00 при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12:00.
Фармакокинетика.
Абсорбция. В неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови l, 6-9,1 мкм достигалась через 5:00 после однократного приема препарата в дозе 100 мг до 1600 мг.Связано с приемом препарата увеличение Сmах и площади под кривой «концентрация-время» отмечалось при дозировке до 1600 мг пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньше, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения максимальной концентрации в плазме (3-5 ч) не изменился после многократного приема препарата, и концентрации в плазме крови достигается через 6-7 дней.
У ВИЧ-инфицированных пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация-время» имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. В 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Cmax составляла 12.9 ± 3.7 мкм (29%) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент изменчивости (CV))], стойка Cmin составляла 5,6 ± 3 2 мкм (57%), а площадь под кривой «концентрация-время» составила 184 ± 73 мкм / час (40%).
Влияние продуктов питания. Площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax после однократного приема эфавиренза в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились в неинфицированных добровольцев на 28% (90% ДИ: 22 - 33%) и 79% (90 % ДИ: 58-102%) соответственно, когда таблетки принимались вместе с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом таблеток натощак.
Распределение. Эфавиренц обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (примерно 99,5-99,75%). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), которые получали эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение не менее одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0,26 до 1,19% (в среднем 0 , 69%) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме.
Метаболизм. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренз превращается в гидроксилированных производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что CYРЗА4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и ЗА4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro эфавиренз НЕ ингибировал CYP2Е1 и ингибировал СYР206 и CYP1А2 только при концентрациях, намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.
Метаболизм эфавиренза в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т вариантом фермента CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза.
Было обнаружено, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. В неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдался меньший степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже), и более короткий период полувыведения - 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52 -76 ч).
Вывод. Эфавиренц имеет относительно большой период полувыведения, что составляет от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается приблизительно 14-34% меченой изотопом дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизмененном виде.
Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью) отмечался больше в 2 раза период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции.
Фармакокинетика у детей. В 49 детей, которые получают дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренза (доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойка Cmax составляла 14,1 мкм, стойка Cmin составляла 5,6 мкм и площадь под кривой «концентрация-время »составляла 216 мкм / ч.Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых.
Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов разного расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренза. Есть ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к эфавиренца, однако любой пониженной переносимости эфавиренза у таких пациентов не наблюдалось.У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились.
Показания
В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) у взрослых и детей от 3 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, которые входят в состав препарата.
Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью).
Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин и метилергоновин), поскольку конкурирования эфавиренза за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов (таких как сердечные аритмии, длительное седативный эффект или угнетение дыхания).
Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшение клинической эффективности эфавиренза.