| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| активное вещество: | |
| идурсульфаза | 2 мг |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат — 0,99 мг; натрия дигидрофосфата моногидрат — 2,25 мг; полисорбат 20 — 0,0002 мл; вода для инъекций — до 1 мл |
Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.
Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.
Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.
Элапраза®, вводимая в/в пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.
В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.
В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 52 нед 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.
Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 мин (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p=0,0049).
Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).
Таблица
| Критерий оценки | 52 нед терапии 0,5 мг/кг 1 раз в неделю | |||
| Маргинально взвешенный (OM) (среднее (SE) | Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо | P-значение (по сравнению с плацебо) | ||
| Идурсульфаза | Плацебо | |||
| Комбинированный критерий (6-МТ и % ЖЕЛ) | 74,5 (4,5) | 55,5 (4,5) | 19 (6,5) | 0,0049 |
| 6-МТ (м) | 43,3 (9,6) | 8,2 (9,6) | 35,1 (13,7) | 0,0131 |
| % прогнозируемой ЖЕЛ | 4,2 (1,6) | −0,04 (1,6) | 4,3 (2,3) | 0,065 |
| ЖЕЛ, абсолютный объем (л) | 0,23 (0,04) | 0,05 (0,04) | 0,19 (0,06) | 0,0011 |
| Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) | −223,3 (20,7) | 52,23 (20,7) | −275,5 (30,1) | <0,0001 |
| % изменения размеров печени | −25,7 (1,5) | −0,5 (1,6) | −25,2 (2,2) | <0,0001 |
| % изменения размеров селезенки | −25,5 (3,3) | 7,7 (3,4) | −33,2 (4,8) | <0,0001 |
В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) больными в группе плацебо повысилось значение ОФВ1 по крайней мере на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.
Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВГН (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.
У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3 больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.
Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу МЛЖ >103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась МЛЖ к концу исследования.
Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 года в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).
У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин, наступило к 20-му мес, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к 16-му мес.
У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась 53-я нед), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м и от 6,4 до 11,7% (максимум к 20-му мес). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.
Средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ существенно увеличилась к 16-му мес у всех больных, хотя к 36-му мес она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.
Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений от 0,07 до 0,31 л и доли варьировали от 6,3 до 25,1% (максимум к 30-му мес). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.
Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения 1 раз в 2 нед и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВГН. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 мес терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 мес были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.
Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования TKT024 (53-я нед), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к 24-му мес у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к 8-му мес у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му мес наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезенки восстановились до нормальных к 12-му и 24-му мес у 9,7% больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.
В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 мес терапии идурсульфазой во всех группах лечения.
Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с М6Ф-рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.
Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й нед после внутривенного 3-часового введения препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 недтерапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.
Таблица
Фармакокинетические параметры (среднее значение, стандартное отклонение)
| Фармакокинетические параметры | Неделя 1 | Неделя 27 |
| Cmax, мкг/мл | 1,5 (0,6) | 1,1 (0,3) |
| AUC, мкг·мин/мл | 206 (87) | 169 (55) |
| T1/2, мин | 44 (19) | 48 (21) |
| Cl, мл/мин/кг | 3 (1,2) | 3,4 (1) |
| Vss, %BW | 21 (8) | 25 (9) |
По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на фертильность у самцов не установлено специфического риска для человека.
Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.
Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.
Применение у больных с нарушением функции печени и почек. Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
Применение у пожилых больных. Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.
Применение у детей. У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.
В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза® на фертильность животных.
Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей матери.
Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза®, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и повышения АД. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.
Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьезности и согласно следующим частотам: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты — неизвестно).
Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактическая реакция.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, тремор.
Со стороны сердца: часто — цианоз, аритмия, тахикардия.
Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, приливы крови к коже лица; часто — снижение АД.
Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения: очень часто — свистящее дыхание, одышка; часто — гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель.
Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе, тошнота, диспепсия; часто — отек языка.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — крапивница, сыпь, зуд; часто — эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в груди; часто — артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отечность в области инфузии; часто — отек лица, периферический отек.
В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.
У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.
После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.
В рамках всех проведенных исследований у 53/107 больных (50%) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24%). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к 18–27-й нед и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.
В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели те, у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.
Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза® с другими ЛС. Однако согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.
Только для в/в инфузий.
Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.
Препарат Элапраза® следует вводить в/в в течение 3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 ч, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.
Дети. Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю.
У пациентов с хорошей переносимостью лечения возможно проводить инфузионное введение препарата Элапраза® на дому.
В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, детей до 5 лет, а также пациентов старше 65 лет.
Неизвестны случаи передозировки препарата Элапраза®.
У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и приливы крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз ГКС (преднизон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось ОРЗ с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.
У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.
У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза®, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® беременным или кормящим грудью женщинам.
Каждый флакон препарата Элапраза® предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед в/в введением концентрат препарата Элапраза® необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида.
- Следует определить количество флаконов, которые необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг).
- Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
- После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, т.к. препарат Элапраза® не содержит консерванты или бактериостатические вещества.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл. По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP), вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой. По 1, 4 или 10 фл. в картонной пачке.
Бакстер Фармасьютикалз Солюшнс ЛЛС, США. Блумингтон, ИН 47402, США.
Кэнджин биоФарма, Инк., США. Камден Индастриал Парк, 1111 Соув Пака Стрит, Балтимор, MD 21230, США.
Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: представительство компании Шайер Фармасьютикал Контрактс Лимитед, 121099, Москва, Смоленская пл., 3, Смоленский Пассаж, Регус.
Тел.: (495) 981-34-91; факс: (495) 937-82-00.
По рецепту.
Хранить в недоступном для детей месте.