Иксджева инструкция по применению

СОСТАВ
действующее вещество : деносумаб;
1 мл раствора содержит 70 мг деносумабу, 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумабу;
вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА
Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05В Х04.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика.
Механизм действия.
RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для создания, функционирования и выживания остеобластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов стимулируется RANKL - главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком .
Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальных клеток и RANK остеокластоподибнимы гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухоли костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной щильнотканинною новой костью.

Фармакодинамические эффекты.
В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное (п / к) введение препарата Иксджева каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr. В клинических исследованиях фазы ИИИ среднее снижение на уровне примерно 80% поддерживалось для uNTx / Cr через 3 месяца после начала лечения в 2075 пациентов с поздней стадией рака, которые получали препарат Иксджева и не получали внутривенно бифосфонат.
Иммуногенность.
В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к препарату Иксджева. При применении иммуноферментного анализа <1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными по ненейтрализуючих связующих антител без доказательств возбужденного фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.
Клиническая эффективность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости.
Эффективность и безопасность препарата Иксджева в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушением функции почек) после введения каждые 4 недели сравнивались в трех рандомизированных двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). Пациенты с Остеонекроз челюсти (ОНЩ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства / хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не удовлетворяли критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или более костных событий (КП). В исследованиях, которые демонстрируют большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с Зометы, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения.
Прогрессирования заболевания и общая выживаемость.
Прогрессирования заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.
Во всех трех исследованиях общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков при 95% ДИ 0,95 [0,81; 1,11] ), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков при 95% ДИ 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков при 95% ДИ 0,95 [0,83 ; 1,08]). Ретроспективный анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость для 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточным раком легких, миеломная болезнь и другие опухоли). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева при немелкоклеточного рака легкого (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (отношение рисков [95 % ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95% ДИ] 1,08 (0,90; 1 , 30); n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (отношение рисков при 95% ДИ 0,99 [0,91; 1,07]).
Влияние на боль.
Время к уменьшению боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли BPI-SF) был аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиления по шкале боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был большим для препарата Иксджева по сравнению с Зометы (198 против 143 дней) (p = 0,0002).
Клиническая эффективность для взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.
Безопасность и эффективность препарата Иксджева исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы ИИ (исследование 4 и 5), которые включали 529 пациентов с гигантоклеточная нерезектабельными опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.
Исследование 4 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточная опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологического исследования или отсутствие прогрессирования при рентгенографии.
С 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева. Все 20 пациентов (100%), ответивших на лечение, имели ответ по гистологическим критериям. С 15 пациентов, оставшихся 10 (67%) не показали прогресса целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.
Исследование 5 включало 507 взрослых или подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей и ячейки заболевания, поддающихся измерению.
В когорте 1 (пациенты с неоперабельным очагом заболевания), медиана времени до прогрессирования заболевания не была достигнута, 21 из 258 пациентов, получавших лечение, имел прогрессирования заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным очагом заболевания, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями) 209 из 228 пригодных для оценки пациентов, получавших препарат Иксджева, не проходили хирургического лечения до 6 месяца. В общем, из 225 пациентов, у которых было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклеточных опухолей костей (только за исключением метастазов в легкие), в 109 операция не была проведена, в 84 - операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось изначально. Среднее время до операции составил 261 день.
После включения 305 пациентов в исследование 4 и 5 были проведены ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. В 119 пациентов была менее 1 временная точка реакции на лечение, приемлемая для оценки, и они были включены в анализ (таблица 2). В общем лечения Иксджева достигло объективного ответа опухоли в 71,6% (95% ДИ 64,6; 77,9) пациентов (таблица 2), оцененной с помощью определенных методов. При этом большинство ответов регистрировалась с помощью уменьшения активности фтордеоксиглюкозы при ПЭТ или увеличение плотности, определенной в одХ (HU) на КТ, только 25,1% пациентов имели реакцию на лечение по шкале RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа составил 3,1 месяца (95% ДИ 2,89; 3,65). Среднюю продолжительность ответа нельзя было оценить (в четырех пациентов отмечалось прогрессирование заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить по объективного ответа на лечение, 55 пациентов прошли хирургическое лечение гигантоклеточной опухоли костей, из них у 40 пациентов была полная резекция.
Влияние на боль.
После включения 282 пациентов в исследование 5 в объединенной группе 1 и 2 когорт сообщалось о клинически существенное уменьшение сильной боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) в 31,4% пациентов группы риска (то есть у тех, кто имел худший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50% на 5 неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках. Применение обезболивания на исходном уровне до начала лечения в когорте 1 и 2 оценивалось по семибалльной шкале, где 74,8% пациентов сообщали о том, не применяли обезболивание или применяли его умеренно (т.е. балл обезболивания ≤ 2), и 25,2% пациентов применяли сильные опиоиды (т.е. балл обезболивания от 3 до 7).
Дети.
Европейское агентство лекарственных средств временно воздержались от обязательства передать результаты исследований препарата Иксджева во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. Разделы «Способ применения и дозы »для получения информации по применению у детей).
В исследовании 5 препарат Иксджева оценивался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточная опухолями костей с зрелой костной системой. Зрелость определялась по завершенным созреванием менее 1 трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и массы тела ≥ 45 кг. Объективный ответ наблюдалась для четырех из шести приемлемых для оценки подростков в промежуточном анализе исследования 5. Согласно исследовательской оценке, все 18 подростков имели частичный ответ, стабилизацию заболевания или даже полный ответ (полный ответ у 2 пациентов, частичная - 8 пациентов, стабилизация - 8 пациентов).Европейское агентство лекарственных средств отложило передачу окончательных результатов этого исследования.

Фармакокинетика.
Абсорбция. После подкожного введения биодоступность составляла 62%.
Метаболизм. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма.Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.
Вывод. У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение концентрации в сыворотке крови деносумабу почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев согласно фармакокинетики, не зависящей от времени. У пациентов с гигантоклеточная опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозе на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения.Между 9 и 49 неделей средний минимальный уровень колебался на менее 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, период полувыведения составил 28 дней (диапазон 14-55 дней).
Анализ популяционной фармакокинетики не указал клинически существенные изменения системного влияния деносумабу в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18-87 лет), расы / этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы) , пола или типов солидных опухолей.Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателя массы тела.
Линейность / нелинейность. Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорцийне увеличение влияния для доз 60 мг (1 мг / кг) и выше. Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем вывода, опосредованным мишенью, которая насыщается при низких концентрациях.
Почечная недостаточность. В исследованиях среди пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумабу; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности.
Печеночная недостаточность. Не проводилось специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В общем, моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумабу.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами целом не наблюдалось различий безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования с участием пациентов, получающих препарат Иксджева, с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей и старше 65 лет обнаружили аналогичную эффективность и безопасность как в старших пациентов, так и у более молодых пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Дети. Фармакокинетический профиль у детей не оценивался.
Данные доклинических исследований по безопасности.
Поскольку биологическая активность деносумабу у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумабу на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK / RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.
В моделях мышей с костными метастазами эстроген Рецепторпозитивные и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические / остеобластические разрушения, задерживал формирования de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечалось дополнительное подавление роста костных очагов рака молочной железы, предстательной железы или рака легких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирования опухоли.
Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумабу не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал к генотоксичности.
Канцерогенный потенциал деносумабу НЕ оценивался в длительных исследованиях на животных.
В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы, выше в 2,7-15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.
В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение периода, эквивалентного первом триместра беременности, дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы, выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не вызывали токсического действия у матери или вреда для плода в течение периода, эквивалентного первом триместра беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались.
В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение беременности с системным воздействием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечалось увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к уменьшению прочности костей, снижен гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводила к возникновению побочных эффектов, наблюдавшихся не установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов.Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевиден). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери был нормальным.
В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом, замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.
У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелома, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирования костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.
В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярный развитие желез во время беременности) и демонстрировали нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK / RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг / кг) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывания зубов.

ПОКАЗАНИЯ
Предупреждение костных событий (патологический перелом, облучения костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.
Лечение взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Нелеченная гипокальциемия тяжелой степени (см. Раздел «Особенности применения»).
Поражение после стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта, что не заживают.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Исследование взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Иксджева применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случаях предварительного лечения бисфосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной концентрации в сыворотке крови и фармакодинамики деносумабу (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин, uNTx / Cr) при одновременном применении химиотерапии и / или гормональной терапии или при предыдущем введении бисфосфонатов.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
Добавление кальция и витамина D . Добавление кальция и витамина D необходимо для всех пациентов, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Гипокальциемия . Существующую гипокальциемии необходимо корректировать до начала лечения Иксджева. Гипокальциемия может возникнуть в любое время в течение лечения Иксджева. Мониторинг уровня кальция следует проводить перед введением начальной дозы Иксджева в течение двух недель после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемии (см. Раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.
Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемии. Если гипокальциемия возникает во время лечения Иксджева, может возникнуть необходимость в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинга уровней кальция.