ИНСТРУКЦИЯ
по применению средства
Кипролис
Действующее вещество
Карфилзомиб
Лекарственная форма:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Состав:
Каждый флакон содержит:
Активное вещество: 60 мг карфилзомиба.
Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) - 3090 мг, лимонная кислота - 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH).
Описание:
Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.
Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых включений.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство.
АТХ:
Карфилзомиб
Фармакодинамика:
Механизм действия
Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях солидных опухолей и гемобластоза. В экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы, гемобластозов и солидных опухолей. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.
Фармакодипамические эффекты
Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы с, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м2 последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥ 80%). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1 типа (МЕСL1) иммунопротеасомы на 26% - 32% и 41%-49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении раз в неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.
Фармакокинетика:
Всасывание
После однократного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2, максимальная концентрация (Сmах) и площадь пика под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли 4232 мг/мл и 379 нг*ч/мл, соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции и периода полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системного кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 36 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.
Распределение
Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.
Метаболизм
Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющимися основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.
Выведение
После внутривенного введения в дозах ≥15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤1 часа в 1 день 1 цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.
Возраст
По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику карфилзомиба.
Пол
По данным фармакокинетического популяционного анализа, пол не оказывает влияния на фармакокинетику карфилзомиба.
Печеночная недостаточность
Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось (см. раздел "Особые указания").
Почечная недостаточность
Функция почек не оказывала влияния на клиренс и значения экспозиции карфилзомиба при его однократном и многократном введении в дозах до 20 мг/м2 (см. раздел "Отдельные группы пациентов").
Цитохром P450
На основании данных исследований in vitro и in vivo, не ожидается, что карфилзомиб ингибирует CYP 3А4/5 и/или оказывает влияние на экспозицию субстратов CYP 3А4/5. В клиническом исследовании одновременное применение с пероральным мидазоламом - субстратом CYP 3А - было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама.
Р-гликопротеин
Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Однако, учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, матовероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp оказывают влияние на профиль фармакокинетики карфилзомиба.
Показания:
В составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум одну линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.
Монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет.
Беременность и лактация:
Беременность
Данные о возможности использования препарата Кипролис в период беременности отсутствуют.
Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии препаратом Кипролис. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека in vitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнеры, должны использовать надежные меры контрацепции при применении препарата Кипролис и в течение 30 дней после его завершения. Пациенты-мужчины, принимающие Кипролис, и/или их половые партнерши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечение препаратом Кипролис и 90 дней после завершения применения препарата. Если Кипролис используется в период беременности или беременность наступает при применении препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Информация по одновременному применению пероральных контрацептивов приведена в разделе "Особые указания".
На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенными при использовании доз до 2 мг/кг в сутки у крыс или до 0,8 мг/кг в сутки у кроликов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Кипролис не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально Кипролис может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.
Фертильность
Исследования влияния на фертильность не проводились.
Способ применения и дозы:
Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
В составе комбинированного режима, препарат Кипролис вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель, с последующим перерывом в 12 дней, как указано в таблице 1. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии. Рекомендуемая стартовая доза препарата Кипролис составляет 20 мг/м2 в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть повышена до целевой - 27 мг/м2 на 8 день цикла 1. Начиная с цикла 13, дозы препарата Кипролис в день 8 и день 9 пропускаются. Применение препарата Кипролис прекращается после цикла 18. Леналидомид принимается перорально в дозе 25 мг в дни с 1 по 21, и дексаметазон принимается перорально или вводится в/в в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла.
Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Снижение начальной дозы леналидомида должно рассматриваться в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции по медицинскому применению, например, при наличии исходной почечной недостаточности. Дексаметазон должен вводиться за 30 минут - 4 часа до введения препарата Кипролис.
Применение леналидомида и дексаметазона продолжается, а Кипролис вводится по цикл 18, включительно.
Монотерапия препаратом Кипролис
В качестве монотерапии, препарат Кипролис вводится внутривенно (в/в), путем десятиминутной инфузии, на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель, с последующим перерывом в 12 дней, как указано в таблице 2. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.
Рекомендуемая начальная доза препарата Кипролис составляет 20 мг/м2 в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть повышена до целевой - 27 мг/м2 на 8 день цикла 1. Начиная с цикла 13, дозы препарата Кипролис в день 8 и день 9 пропускаются. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Коррекция дозы при развитии токсичности
При развитии токсичности требуется коррекция режима дозирования. Рекомендации по корректирующим действиям и модификации дозы препарата Кипролис приведены в таблице 3. Следует обратиться к инструкциям по применению препаратов леналидомида и дексаметазона для соответствующих рекомендаций по коррекции режимов их дозирования.
Таблица 3: Коррекция дозы при развитии токсичностиa
Гематологическая токсичность
Рекомендуемые действия
- Абсолютное число нейтрофилов менее 0,5x109/л (см. раздел “Особые указания”)
- Отмена дозы
При восстановлении до ≥ 0,5 х109/л, продолжить терапию в той же дозе.
При последующем снижении до <0,5x109/л, следовать приведенной выше рекомендации и рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Кипролис на 1 ступень при возобновлении терапииа.
- Тромбоциты менее 10х109/л или признаки кровотечения на фоне тромбоцитопении (см. раздел “Особые указания”)
- Отмена дозы
При восстановлении до ≥10 х109/л и/или достижении контроля кровотечения, продолжить терапию в той же дозе.
При последующем снижении < 10x109/л, следовать приведенной выше рекомендации и рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Кипролис на 1 ступень при возобновлении терапииа.
Нефротоксичность
Рекомендуемые действия
- Креатинин сыворотки крови в 2 или более раза превышает исходное значение, или
- Клиренс креатинина менее 15 мл/мин. или клиренс креатинина снижен до ≤ 50% относительно исходного, или потребность в диализе (см. раздел “Особые указания”)
- Отмена дозы и продолжение контроля функции почек (креатинина сыворотки крови или клиренса креатинина).
При установленной связи с применением препарата, возобновить терапию после восстановления функции почек до 25% относительно исходного уровня, снизив дозу на 1 ступеньа.
При отсутствии связи с применением препарата, возможно возобновление терапии по решению врача.
- Для пациентов на диализе, получающих Кипролис, доза вводится после диализа.
Другие виды негематологической токсичности
Рекомендуемые действия
- Все другие виды тяжелой или жизнеугрожающейb негематологической токсичности (см. раздел “Особые указания”)
Отмена до разрешения проявлений токсичности или возврата на исходный уровень.
Рассмотреть вопрос о проведении следующей запланированной терапии в дозе, сниженной на 1 ступеньa.
а Снижение дозы с 27 мг/м2 до 20 мг/м2 или с 20 мг/м2 до 15 мг/м2 расценивается как снижение дозы на одну ступень.
b 3 и 4 степеней тяжести.
Указания по дозированию препарата
Сопутствующая терапия
Следует рассмотреть вопрос о проведении профилактической противовирусной терапии у пациентов, получающих Кипролис, для снижения риска реактивации опоясывающего герпеса.
Рекомендуется профилактика тромбозов, основанная на оценке предрасположенности и клинического статуса пациентов, применяющих Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
Смотрите инструкции по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона на предмет другой сопутствующей терапии, которая может потребоваться при использовании данных препаратов (например, антикоагулянтная и антацидная профилактика).
Гидратация и мониторинг водного баланса и электролитов
Перед началом применения в цикле 1 необходима адекватная гидратация, особенно у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или нефротоксичности. Рекомендуемый режим гидратации включает как пероральные (30 мл/кг в сутки в течение 48 часов до дня 1 цикла 1), так и внутривенные (250-500 мл раствора для внутривенного введения перед введением каждой дозы в течение цикла 1) введения жидкостей. Внутривенное введение дополнительных 250-500 мл жидкости, при необходимости, производится после введения препарата Кипролис. При необходимости, пероральную и/или внутривенную гидратацию продолжают при последующих циклах.
Необходим регулярный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови при применении препарата.
Все пациенты должны наблюдаться на наличие признаков гиперволемии, и потребность в инфузионной терапии должна корректироваться в зависимости от индивидуальных потребностей пациентов. Коррекция общего объема инфузионной терапии по клиническим показаниям возможна у пациентов с сердечной недостаточностью, или составляющих группу высокого риска возникновения сердечной недостаточности (см. раздел "Особые указания").
Премедикация дексаметазоном при монотерапии препаратом Кипроли
При применении препарата Кипролис в качестве монотерапии, производится премедикация дексаметазоном - 4 мг перорально или внутривенно, минимум за 30 минут, но не более чем за 4 часа перед введением любой дозы препарата в течение цикла 1, с целью снижения частоты и степени тяжести инфузионных реакций (см. раздел "Особые указания"). При развитии этих симптомов или их повторном появлении во время последующих циклов, производится возобновление премедикации дексаметазоном.
Способ введения
Вводится внутривенно, путем инфузии в течение 10 минут. Кипролис не должен вводиться болюсно. Инфузионную систему для внутривенного введения необходимо промыть изотоническим раствором или 5% раствором декстрозы, непосредственно до и после введения препарата Кипролис. Не смешивать Кипролис или не вводить совместно с другими лекарственными средствами. Флаконы с препаратом Кипролис не содержат антимикробных консервантов и предназначены только для однократного применения. Необходимо соблюдать надлежащую асептическую технику.
Расчет дозы
Рассчитывают дозу препарата Кипролис, используя в качестве базовой линии площадь поверхности тела пациента. Пациенты с площадью поверхности тела более 2,2 м2, должны получать дозу для площади поверхности тела равной 2,2м2.
Восстановление и подготовка к внутривенному введению
Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Прочитайте полностью инструкцию по приготовлению раствора перед восстановлением.
1. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением.
2. Рассчитайте дозу (в мг/м2) и количество флаконов препарата Кипролис, необходимые пациенту, в зависимости от исходной площади поверхности тела (ППТ). Пациенты с ППТ более 2,2 м должны получить дозу на основании ППТ 2,2 м . Коррекция дозы не требуется при изменении массы тела на ≤ 20%.
3. Асептически восстановите каждый флакон путем медленного введения 29 мл стерильной воды для инъекций через пробку, и, направляя струю воды для инъекций ПО ВНУТРЕННЕЙ СТЕНКЕ ФЛАКОНА для минимизации пенообразования.
4. Содержимое флакона аккуратно медленно перемешайте вращением и/или переворачиванием в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. В случае пенообразования, необходимо дать раствору отстояться до тех пор, пока пена не исчезнет (примерно 5 минут), и раствор не станет прозрачным.
5. Визуально осмотрите раствор на наличие посторонних частиц и изменение цвета перед введением. Восстановленый раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не должен вводиться при любых изменениях цвета или наличии посторонних частиц.
6. Весь неиспользованный остаток препарата во флаконе необходимо утилизировать.
7. Опционально, Кипролис может быть введен во в/в пакет.
8. При введении в в/в пакет, отбирают рассчитанную дозу препарата из флакона и растворяют в в/в пакете объемом 50 мл, содержащем 5% раствор декстрозы для инъекций (D5W).
Особые указания по хранению восстановленного препарата
С микробиологической точки зрения восстановленный препарат следует вводить немедленно.
Несовместимость
Восстановленный раствор для инфузий карфилзомиба перед использованием не должен разводиться 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения.
Побочные эффекты:
Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут возникнуть в процессе лечения препаратом Кипролис, являются: кардиотоксичность, одышка, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, гепатотоксичность, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТР/ГУС). Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20% пациентов в объединенной популяции клинических исследований [n = 1581]) были: анемия,
утомляемость, тромбоцитопения, диарея, тошнота, пирексия, одышка, кашель, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей, периферические отеки и головная боль.
Ниже перечислены нежелательные реакции, приведенные по классам систем органов и частотам встречаемости. Частота встречаемости определялась на основе приблизительной частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях (n =1581), для объединенных популяций монотерапии и комбинированной терапии. В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.
Класс систем органов MedDRA
Очень часто
(≥ 1/10)
Часто
(≥ 1/100 до <1/10)
Нечасто
(≥ 1/1000 до < 1/100)
Редко
(≥ 1/10000 до < 1/1000)
Инфекции и инвазии
Пневмония
Инфекция дыхательных путей
Назофарингит
Сепсис
Грипп
Инфекция мочевыводящих путей
Бронхит
Вирусная инфекция
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения1 Нейтропения Анемия Лимфопения
Фебрильная нейтропения
Лейкопения
Гемолитико-уремический синдром
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Тромботические микроангиопатии
Нарушения питания и обмена веществ
Гипокалиемия Гипергликемия Снижение аппетита
Дегидратация Гиперкалиемия Гипомагниемия Гипонатриемия Гиперкальциемия Гипокальциемия Гипофосфатемия Гиперурикемия Гипоальбуминемия
Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны психики
Бессонница
Тревожность
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение
Периферическая нейропатия
Головная боль
Парестезия
Гипестезия
Острое нарушение мозгового кровообращения
Синдром обратимой задней энцефалопатии
Нарушения со стороны органа зрения
Катаракта
Снижение четкости зрения
Нарушения со стороны сердечной системы
Сердечная недостаточность1
Фибрилляция предсердий
Тахикардия
Ощущение сердцебиения
Остановка сердца
Инфаркт миокарда1
Ишемия миокарда1
Снижение фракции выброса левого желудочка
Перикардит
Экссудативный перикардит
Нарушения со стороны сосудистой системы
Повышенное артериальное давление
Тромбоз глубоких вен
Пониженное артериальное давление
Гиперемия
Гипертонический криз
Осложненный гипертонический криз
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Одышка1
Кашель
Тромбоэмболия легочной артерии
Отек легких
Носовое кровотечение
Боль в ротоглотке
Дисфония
Стерторозное дыхание
Легочная гипертония
Острый респираторный дистресс-синдром
Интерстициальная болезнь легких
Пневмония
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Рвота
Диарея
Запор
Боли в животе
Тошнота
Диспепсия
Зубная боль
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Повышение активности аланинаминотрансферазы
Повышение активности аспартатам и нотрансферазы
Повышение активности гаммаглутаминтрансферазы
Гипербилирубинемия
Печеночная недостаточность1
Холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь
Зуд
Эритема
Гипергидроз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Боль в спине
Артралгия
Боли в конечностях
Мышечные спазмы
Скелетно-мышечная боль
Скелетно-мышечная боль в груди
Боль в костях
Миалгия
Мышечная слабость
нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
повышение концентрации креатинина в крови
острая почечная недостаточность
почечная недостаточность
нарушение функции почек
снижение почечного клиренса креатинина
общие расстройства и нарушения в месте введения
инфузионные реакции
пирексия
периферические отеки
астения
утомляемость
боль в груди
боль
реакции в месте введения
озноб
полиорганная недостаточность
исследования
повышение концентрации с-реактивного белка повышение концентрации мочевой кислоты в крови
1 см. раздел “описание выделенных нежелательных реакций” ниже.
описание выделенных нежелательных реакций
сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда
в клинических исследованиях препарата кипролис, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда обычно возникали на ранних стадиях лечения (< 5 циклов). принципы клинического ведения кардиологических нарушений, возникающих на фоне лечения препаратом кипролис, приведены в разделе "особые указания".
одышка
одышка отмечалась примерно у 30% пациентов в клинических исследованиях препарата кипролис. в большинстве случаев одышка была несерьезной, разрешалась самостоятельно, редко требовала отмены лечения и отмечалась на ранних сроках (< 3 циклов). принципы клинического ведения одышки, возникающей на фоне лечения препаратом кипролис, приведены в разделе "особые указания".
артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы
сообщалось о развитии гипертонических кризов (включая осложненного) после введения препарата кипролис. некоторые из этих событий закончились летальным исходом. о нежелательных реакциях повышения артериального давления сообщалось у 20% пациентов в исследованиях, из которых 30% были степени тяжести 3 или выше, хотя гипертонический криз развился у < 0,5% пациентов. частота нежелательных явлений артериальной гипертензии была сравнима у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе или без таковой. рекомендации по клиническому ведению пациентов с артериальной гипертензией, получающих кипролис, приведены в разделе "особые указания".
тромбоцитопения
тромбоцитопения сообщалась примерно у 40% пациентов в клинических исследованиях препарата. кипролис вызывает тромбоцитопению за счет ингибирования высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к развитию классической цикличной тромбоцитопении с надиром, которой отмечается на 8 или 15 дни каждого цикла длительностью 28 дней, и обычно характеризующуюся восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла терапии. принципы клинического ведения тромбоцитопении, возникающей на фоне лечения препаратом, приведены в разделе "особые указания".
печеночная недостаточность
случаи печеночной недостаточности, включая с летальным исходом, сообщались у < 1% пациентов в клинических исследованиях препарата. принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения препаратом кипролис, приведены в разделе "особые указания".
нежелательные реакции, сообщаемые с повышенной частотой у пациентов, получавших препарат кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, в сравнении с контрольной группой, отмечалось повышение частоты следующих нежелательных реакций: нейтропения, катаракта, запор, вирусные инфекции и инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, сыпь, зуд, эритема, гипергидроз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, электролитные нарушения, включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипофосфатемию и гипокальциемию. не поступало сообщений о повышенной частоте этих реакций у пациентов, получавших кипролис в качестве монотерапии.
другие особые популяции
пациенты пожилого возраста (≥ 75 лет)
в целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность, см. раздел "особые указания") в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.
пациенты с печеночной недостаточностью
пациенты с печеночной недостаточностью не оценивались систематически.
пациенты с сердечной недостаточностью
пациенты, с сердечной недостаточностью iii и iv функционального класса согласно классификации нью-йоркской кардиологической ассоциации (nyна), не включались в клинические исследования. безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не оценивались.
дети
безопасность и эффективность применения препарата кипролис у детей не оценивались.
Передозировка:
При ошибочном введении препарата Кипролис в дозе 200 мг, сообщалось об остром развитии озноба, понижении артериального давления, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.
Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки необходимы стандартные мероприятия и контроль, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций, перечисленных в разделе "Побочное действие".
Взаимодействие:
Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияния при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Не ожидается, что карфилзомиб оказывает влияние на экспозицию других препаратов.
Особые указания:
Кардиотоксичность
При введении препарата отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности, хронической сердечной недостаточности, отека легких, снижения фракции выброса левого желудочка), облитерирующей кардиомиопатии, ишемии миокарда и инфаркта миокарда, включая случаи с летальным исходом. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения препарата , и сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.
Хотя перед началом дозирования в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии (см. раздел "Способ применения и дозы").
При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени, необходимо отменить препарат до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Кипролис в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск (см. раздел "Способ применения и дозы").
Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA, аритмией, нестабильной стенокардией, недавно перенесшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца и должны проходить полное медицинское обследование (в частности, контроль артериального давления, контроль признаков гиперволемии) перед началом терапии препаратом Кипролис и находиться под наблюдением во время терапии.
Острая почечная недостаточность
У пациентов, получавших Кипролис, сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность регистрировалась более часто у пациентов с распространенной рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали Кипролис в качестве монотерапии. Этот риск возрастал у пациентов со сниженными значениями рассчитанного клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта перед началом лечения препаратом Кипролис. Необходим мониторинг функции почек с регулярной оценкой концентрации креатинина в сыворотке крови и/или рассчитанного клиренса креатинина. При необходимости, снизить или отменить дозу (см. раздел "Способ применения и дозы").
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли (СЛО), в том числе с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших Кипролис. Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, должны рассматриваться, как имеющие более высокий риск СЛО. Необходимо обеспечить хорошую гидратацию пациентов перед введением препарата Кипролис в цикле 1 терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (см. раздел "Способ применения и дозы"). В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в том числе регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватной коррекции выявленных изменений. Необходимо временное прекращение лечения препаратом Кипролис до разрешения СЛО (см. раздел "Способ применения и дозы").
Легочная токсичность
Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтрационные заболевания легких, такие как пневмония и интерстициальная болезнь легких, возникали у менее 1% пациентов, получавших Кипролис. Некоторые из этих состояний были летальными. В случае развития легочной токсичности, связанной с применением препарата, Кипролис следует отменить (см. раздел "Способ применения и дозы").
Легочная гипертония
О развитии легочной гипертонии сообщалось у 1% пациентов, получавших Кипролис, и у менее 1% наблюдавшиеся явления были степени тяжести 3 или выше. Необходимо проведение оценки с визуализацией сердца или другими тестами, при необходимости. Следует приостановить дозирование препарата Кипролис в случае развития легочной гипертонии до разрешения или возврата к исходному состоянию и оценить индивидуальное соотношение польза/риск для возобновления применения препарата Кипролис (см. раздел "Способ применения и дозы").
Диспноэ
О развитии одышки сообщалось у 28% пациентов, получавших Кипролис, менее чем у 4% пациентов развившееся диспноэ было степени тяжести 3 или выше. При развитии одышки следует исключить сердечно-легочные осложнения, включая сердечную недостаточность или легочные синдромы. При одышке степени тяжести 3 или 4, следует приостановить применение препарата до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию. Решение о продолжении терапии препаратом Кипролис должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Артериальная гипертензия
При применении препарата сообщалось о развитии артериальной гипертензии, включая гипертонический криз или осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих событий были летальными. У всех пациентов необходим регулярный мониторинг артериального давления. При недостижении адекватного контроля артериального давления, применение препарата следует приостановить. Решение о продолжении терапии препаратом Кипролис должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск (см. раздел "Способ применения и дозы").
Венозный тромбоз
Сообщалось о тромбоэмболии вен (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии) при применении препарата. В комбинированном исследовании, частота тромбоэмболии вен в первых 12 циклах была 13% для группы препарата Кипролис в комбинированной терапии и 6% для контрольной группы. При монотерапии препаратом Кипролис, частота тромбоэмболии вен была 2%. Рекомендуется соответствующая профилактика тромбозов, при надлежащей оценке предрасполагающих рисков, режима терапии и клинического статуса пациента.
Неизвестно, может ли карфилзомиб снижать эффективность пероральных контрацептивов. Вследствие повышенного риска развития венозного тромбоза на фоне применения препарата Кипролис, пациентам, принимающим пероральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые также могут повышать риск венозных тромбозов, рекомендуется рассмотреть альтернативные меры контрацепции.
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции, в том числе жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших препарат Кипролис. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение артериального давления, обморок, чувство стеснения грудной клетки или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 часов после введения препарата. С целью снижения частоты и степени тяжести данных реакций, перед введением препарата Кипролис производится введение дексаметазона в качестве премедикации, либо в качестве части режима комбинированной терапии (см. раздел "Способ применения и дозы").
Тромбоцитопения
Препарат Кипролис вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла (см. раздел "Побочное действие"). Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении препаратом Кипролис. При необходимости, снизить или отменить дозу (см. раздел "Способ применения и дозы").
Гепатотоксичиостъ
Сообщались случаи гепатотоксичности, в том числе с летальным исходом. Кипролис может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (см. раздел "Побочное действие"). Необходим регулярный мониторинг активности печеночных ферментов, вне зависимости от исходных значений. При необходимости, снизить или отменить дозу (см. раздел "Способ применения и дозы").
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром
У пациентов, получавших Кипролис, регистрировались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТР/ГУС), в том числе с летальным исходом. Необходим мониторинг признаков и симптомов ТТР/ГУС. При подозрении на развитие данных состояний, необходимо отменить препарат и проводить стандартное лечение, в том числе плазмаферез, по клиническим показаниям. После исключения ТТР/ГУС, возможно возобновление лечения препаратом Кипролис. Безопасность возобновления лечения препаратом Кипролис у пациентов, у которых ранее отмечался ТТР/ГУС, неизвестна.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления и диагноз подтверждается данными рентгенологических исследований нервной системы. При ранней диагностике и адекватном лечении, возможно разрешение проявлений СОЗЭ. У пациентов, получавших Кипролис, сообщалось о случаях возникновения СОЗЭ. При подозрении на наличие СОЗЭ, необходимо отменить Кипролис. Безопасность возобновления лечения препаратом Кипролис у пациентов, у которых ранее отмечался СОЗЭ, не известна.
Отдельные группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Пациенты пожилого возраста
В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет (см. раздел "Особые указания").
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациенты с печеночной недостаточностью не оценивались систематически (см. раздел "Фармакологические свойства - Фармакокинетика").
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с нарушением исходной функции почек легкой, средней и тяжелой степени, а также находящихся на диализе. Поскольку выведение карфилзомиба в процессе диализа не исследовалось, препарат следует вводить после диализа (см. раздел "Фармакологические свойства - Фармакокинетика").
Сердечная недостаточность
Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA. не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не оценивались.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Исследования влияния карфилзомиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. В клинических исследованиях наблюдались утомляемость, головокружение, обморок и/или снижение артериального давления. Поэтому пациентам, получающим препарат Кипролис, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, если они испытывают любой из этих симптомов.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг.
Упаковка:
Флакон объемом 50 мл из прозрачного стекла I гидролитического класса с 20 мм эластомерной пробкой (из хлорбутилового каучука), ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. Маркированные флаконы помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 8°С. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности:
3 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту
Владелец Регистрационного удостоверения:
Амджен Европа Б.В.
Нидерланды
Производитель:
Амджен Технолоджи Айрлэнд