ИНСТРУКЦИЯ
для применения средства
НовоСэвен
(NovoSeven)
Фармакологическое действие
НовоСэвен – гемостатический препарат, содержащий рекомбинантный активированный VIIа фактор коагуляции. Активный компонент препарата имеет молекулярную массу порядка 50000 дальтон и получается путем генной инженерии с использованием ВНК-клеток.
Действие препарата НовоСэвен реализуется вследствие связи фактора VIIа с клеточным фактором и переходом факторов X и IX в активные формы Xа и IXа, что приводит к образованию некоторого количества тромбина из протромбина. В месте повреждения тромбин активирует тромбоциты, VIII и V факторы, которые способствуют переходу фибриногена в фибрин и последующему образованию гемостатических сгустков.
Отмечено, что препарат НовоСэвен в терапевтических дозах напрямую активирует X фактор (вне зависимости от тканевого фактора) на внешней части активированных тромбоцитов, которые находятся в зоне повреждения. Вследствие такого влияния происходит превращение в тромбин без влияния тканевого фактора значительного количества протромбина; таким образом, терапевтический эффект VIIа фактора заключается в большей степени в локальном увеличении продукции Х фактора, фибрина и тромбина.
Теоретически невозможно полностью исключить вероятность генерализованной активации процесса свертывания крови у больных с патологиями, которые приводят к развитию внутрисосудистой диффузной свертываемости крови.
Фармакокинетика
У пациентов, страдающих гемофилией В и А с наличием ингибиторов, фармакокинетический профиль препарата НовоСэвен изучался в ходе ряда клинических исследований. В ходе исследований у 25 пациентов без кровотечений и 5 пациентов с кровотечениями тромбообразующая активность препарата в сыворотке определялась путем сравнения показателей, полученных до введения препарата и на протяжении суток после введения. При использовании разовых доз препарата НовоСэвен (17,5, 35 и 70 мкг/кг веса) отмечалась линейная фармакокинетика. Медианы кажущихся объемов распределения при элиминации у больных без кровотечений и в стационарном состоянии составляли 122 мл/кг и 106 мл/кг, у пациентов с кровотечениями 121 мл/кг и 103 мл/кг. Средний клиренс составлял 32,6 мл/час*кг и 31,0 мл/час*кг. Время полувыведения активного компонента у пациентов с кровотечениями составляло 2,3 часа, у пациентов без кровотечений – 2,89 часа.
Средние уровни активного вещества в сыворотке составляли 45,6% и 43,5% введенной дозы у пациентов без кровотечений и с кровотечениями, соответственно.
У больных, страдающих дефицитом фактора VII, при разовом введении НовоСэвен в дозах 15 и 30 мкг/кг веса не отмечалось значительного изменения фармакокинетического профиля. Дозонезависимыми при однократных введениях были такие показатели, как объем распределения (280–290 мл/кг), суммарный клиренс (70,8–79,1 мл/час*кг), а также среднее время определения активного вещества в сыворотке (3,75–3,8 часа) и время полувыведения (2,82–3,111 часа). Сывороточные уровни активного вещества у лиц с дефицитом VII фактора достигали 20% введенной дозы.
У лиц с тромбастенией Гланцмана не проводилось детальных исследований фармакокинетического профиля препарата НовоСэвен. Предположительно, у таких пациентов фармакокинетический профиль рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции аналогичен таковому у пациентов с гемофилией В и А.
Показания к применению
Препарат НовоСэвен применяют в терапии пациентов с кровотечениями, а также при необходимости предупреждения развития кровотечений при оперативных вмешательствах и прочих инвазивных процедурах у пациентов группы риска.
В качестве средства профилактики при проведении инвазивных процедур препарат НовоСэвен может быть рекомендован пациентам с таким состояниями:
Врожденная гемофилия (при уровне ингибиторов к факторам коагуляции IX и VIII более 5 BU).
Врожденная форма гемофилии со значительной реакцией на применение факторов IX и VIII в личном анамнезе.
Врожденная форма дефицита VII фактора.
Приобретенная форма гемофилии.
Тромбастения Гланцмана (с резистентностью к переливанию тромбоцитов в данный момент или в прошлом, а также антителами к HLA и/или GP IIb-IIIa).
Способ применения
Препарат НовоСэвен применяют парентерально. Непосредственно перед введением необходимо растворить порошок НовоСэвен согласно инструкции. 1 мл готового парентерального раствора НовоСэвен содержит 0,6 мг активированного эптакога альфа.
Готовый раствор необходимо вводить внутривенно.
Дозирование и схему применения раствора НовоСэвен определяет специалист.
Обычно препарат НовоСэвен назначают вне зависимости от возраста, определение дозы проводится в зависимости от веса пациента и показаний.
Дозирование раствора НовоСэвен у больных с гемофилией В и А с ингибиторами и приобретенной гемофилией
Пациентам с гемофилией В и А с наличием ингибиторов, а также больным с приобретенной гемофилией обычно назначают введение 90 мкг/кг веса болюсно. Препарат НовоСэвен необходимо вводить как можно раньше от начала кровотечения. В зависимости от клинической картины может потребоваться повторное введение раствора НовоСэвен (в том числе при продолжительных инвазивных процедурах или тяжелых кровотечениях).
Рекомендованный интервал между инъекциями составляет 2–3 часа в начале терапии. В случае если необходимо последующее поддержание гемостаза, препарат вводят парентерально каждые 4–6–8–12 часов в зависимости от реакции пациента на раствор НовоСэвен. Продолжительность применения определяет врач, допускается использовать НовоСэвен на протяжении всего времени, когда требуется поддержание гемостаза.
Пациентам с умеренными и легкими кровотечениями (включая мышечные, суставные и подкожные кровотечения) при амбулаторной терапии в большинстве случаев достаточно введения 1–3 доз раствора НовоСэвен (разовая доза 90 мкг/кг веса) с интервалами 3–4 часа. Далее можно ввести ещё одну инъекцию для поддержания гемостаза. Не следует использовать раствор НовоСэвен более 24 часов подряд амбулаторно, если кровотечение не прекращается, необходимо продолжать терапию пациента в стационаре.
При тяжелых кровотечениях стартовую разовую дозу препарата НовоСэвен (90 мкг/кг веса) вводят при транспортировке пациента в стационар. Дальнейший расчет доз рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции проводит специалист, учитывая тип и тяжесть кровотечения. В начале терапии можно вводить разовые дозы НовоСэвен с интервалом 2 часа до достижения стабильного улучшения состояния пациента, далее интервалы между инъекциями увеличивают до 3 часов на 1–2 дня. Далее препарат разрешается вводить с постепенным увеличением интервалов до 4–6–8–12 часов. Продолжительность лечения пациентов с тяжелыми кровотечениями может достигать 2–3 недель и более.
При проведении оперативных вмешательств стартовую дозу раствора НовоСэвен необходимо ввести непосредственно перед началом операции. Далее введение раствора НовоСэвен повторяют спустя 2 часа и каждые 2–3 часа в первые 1–2 суток после оперативного вмешательства.
При значительных оперативных вмешательствах раствор НовоСэвен вводят каждые 2–4 часа на протяжении 6–7 суток, после чего переходят на введение раствора с увеличением интервалов до 6–8 часов между инъекциями на протяжении 2–3 недель. Продолжительность терапии следует определять в зависимости от сложности оперативного вмешательства, а также скорости заживления ран.
Дозирование раствора НовоСэвен у лиц с дефицитом VII фактора
Пациентам с дефицитом VII фактора при кровотечениях, а также для предупреждения развития кровотечения перед оперативными вмешательствами назначают введение рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции в дозе 15–30 мкг/кг веса каждые 4–6 часов. Доза препарата НовоСэвен и перерыв между введениями могут изменяться в зависимости от клинической картины.
Дозирование раствора НовоСэвен у лиц с тромбастенией Гланцмана
Пациентам с тромбастенией Гланцмана для лечения и профилактики кровотечений назначают по 80–120 мкг/кг веса каждые 1,5–2,5 часа до достижения гемостаза. Обычно для поддержания гемостаза требуется введение не менее 3 доз раствора НовоСэвен.
Раствор НовоСэвен следует вводить болюсно (медленная инфузия может быть неэффективной). Пациентам с тромбастенией Гланцмана без установленной резистентности необходимо в первую очередь назначать введение тромбоцитов.
Мониторинг терапии препаратом НовоСэвен
Проведение мониторинга необязательное условие при применении раствора НовоСэвен (специалист может принимать решение о необходимости последующей терапии опираясь на клиническую картину и реакцию пациента). После инъекции препарата у больных регистрируется уменьшение показателей протромбинового времени, а также активированного удельного тромбопластинового времени (корреляции данных показателей с клинической эффективностью рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции не установлено).
Приготовление парентерального раствора НовоСэвен
Готовый раствор содержит 30 КЕД/мл (1 КЕД = 1000 МЕ). Приготовление раствора обязательно должно проходить в асептических условиях. Перед приготовлением необходимо нагреть НовоСэвен до комнатной температуры (запрещено нагревать препарат выше 37 градусов Цельсия). С флаконов с порошком и растворителем следует удалить пластиковые колпачки, резиновые пробки протереть антисептическим раствором и после их высыхания приступать к приготовлению раствора, для чего:
Шприц вынимают из флакона, упаковку переходника открывают и, не вынимая переходник из упаковки, накручивают его на шприц (касаться наконечника переходника запрещено).
Поршень шприца оттягивают так, чтобы объем воздуха в шприце соответствовал объему растворителя (касаться канюли переходника запрещено).
Переходник надевают на флакон с растворителем и вводят набранный воздух во флакон до ощущения явного сопротивления.
Флакон удерживают вертикально и оттягивают поршень для набора растворителя в шприц.
Переходник отсоединяют от пустого флакона для растворителя и надевают на флакон с порошком.
Растворитель медленно вводят во флакон с порошком, направляя растворитель на стенки флакона (при направлении на порошок образуется пена).
Флакон медленно проворачивают до полного растворения порошка (активно встряхивать флакон запрещено в связи с возможностью образования пены)
Запрещено использовать препарат НовоСэвен при повреждении упаковки в процессе хранения (в том числе, если колпачки неплотно прилегают к флаконам). После приготовления раствор необходимо визуально проверить для исключения наличия твердых частиц. Запрещено использовать раствор при изменении цвета или наличии твердых частиц.
Одноразовый шприц совместим с готовым раствором НовоСэвен. Хранить готовый раствор запрещено.
Введение раствора НовоСэвен
До поворота флакона поршень шприца необходимо удерживать в нижнем положении (в противном случае, высокое давление может его вытолкнуть). Готовый раствор набирают в шприц и отсоединяют переходник от пустого флакона. Раствор вводят внутривенно болюсно, время введения 2–5 минут.
Все материалы (флаконы, шприц, переходник) необходимо утилизировать сразу после применения.
Готовый раствор химически и физически стабилен на протяжении 24 часов при комнатной температуре. Учитывая вероятность микробиологического загрязнения раствора, хранить готовый раствор запрещено (в крайних случаях допускается хранение раствора, который был приготовлен в утвержденных асептических условиях, в стеклянных герметично укупоренных флаконах на протяжении 24 часов при температуре 2–8 градусов Цельсия).
Побочные действия
В ходе ряда клинических и постмаркетинговых испытаний нежелательные явления регистрировались редко. В отдельных случаях при терапии препаратом НовоСэвен у пациентов развивались нежелательные эффекты различной степени тяжести, включая:
Система крови: коагулопатия (включая коагулопатию накопления и возрастание уровня D-димеров).
ССС: ишемия сердечной мышцы, инфаркт миокарда, тромбоз вен. Сообщалось о геморрагиях, однако клинические испытания показали, что применение препарата НовоСэвен не приводит к развитию геморрагий, в то же время геморрагии, появившиеся до введения раствора, могут продолжаться в случаях неэффективности используемой дозы рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции.
ЖКТ: тошнота.
ЦНС: нарушения мозгового кровотока, включая церебральный инфаркт и ишемию головного мозга.
Кроме того, на фоне терапии препаратом НовоСэвен в отдельных случаях регистрировалась гипертермия, болезненность в месте инъекции, увеличение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы. В единичных случаях отмечалось возрастание уровня протромбина.
У некоторых пациентов отмечалось отсутствие чувствительности к препарату НовоСэвен (слабо выраженный клинический эффект или отсутствие эффекта при введении терапевтических доз препарата).
При терапии препаратом НовоСэвен у некоторых пациентов отмечалось появление реакций гиперчувствительности в форме сыпи.
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о развитии тромбозов артерий, включая инфаркт и ишемию миокарда, цереброваскулярные патологии и инфаркт кишечника на фоне терапии препаратом НовоСэвен. У большинства пациентов с подобными нежелательными явлениями отмечались другие факторы риска тромбоза артерий, включая возраст более 65 лет и атеросклероз.
Тяжелые тромбозы вен, развивавшиеся на фоне терапии препаратом НовоСэвен, в том числе тромбофлебиты, эмболии легочной артерии и тромбозы глубоких вен, также регистрировались в постмаркетинговых исследованиях у пациентов с дополнительными факторами риска. Пациенты с дополнительными факторами риска тромбоза, например, продолжительной иммобилизацией, тромбозом в личном анамнезе и катетеризацией вен требуют постоянного контроля специалистов.
Пациенты со склонностью к развитию анафилактических реакций должны находиться под контролем специалистов во время введения раствора НовоСэвен (в клинических исследованиях нет указаний на развитие анафилаксии, однако исключать риск развития такого состояния нельзя).
У некоторых лиц с дефицитом VII фактора после применения препарата НовоСэвен отмечалось появление антител к данному фактору. Большинство пациентов с такой реакцией ранее получали терапию человеческой плазмой или выделенным из неё фактором VII. Необходимо контролировать наличие антител к VII фактору у таких пациентов.
Сообщалось о единичном случае развития ангионевротического отека после введения раствора НовоСэвен (у больного с тромбастенией Гланцмана).
Противопоказания
НовоСэвен не назначают пациентам с непереносимостью рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции, а также белков коров, хомячков и мышей.
Беременность
В ходе исследований препарата НовоСэвен на животных не отмечалось негативного влияния рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции на беременность и развитие эмбриона, а также фертильность.
Препарат НовоСэвен не исследовался у беременных женщин. Назначать рекомбинантный активированный VIIа фактор коагуляции беременным можно только по жизненным показаниям.
Данных о проникновении активного компонента в грудное молоко у кормящих женщин нет.
Лекарственное взаимодействие
Запрещено смешивать раствор НовоСэвен с инфузионными препаратами (препарат НовоСэвен не вводят инфузионно).
Нет данных о взаимодействии препарата НовоСэвен с концентратами факторов коагуляции. Не рекомендуется одновременно применять раствор НовоСэвен с концентратами протромбинового комплекса (неактивированного и активированного).
Использование антифибринолитиков у больных гемофилией позволяет уменьшить кровопотери при оперативных вмешательствах (в том числе ортопедических операциях или вмешательствах на участках со значительной фибринолитической активностью, в том числе в ротовой полости). Данных о сочетанном использовании антифибринолитиков и рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции нет.
Передозировка
При введении высоких доз препарата НовоСэвен (до 800 мкг/кг веса) не отмечалось случаев появления тромбоза, ассоциированных со значительными дозами рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции.
Форма выпуска
Порошок лиофилизированный для приготовления парентерального раствора НовоСэвен во флаконах по 1,2, 2,4 или 4,8 мг в комплекте с растворителем. В картонной пачке 1 флакон с порошком и 1 флакон с растворителем.
Условия хранения
Препарат следует хранить вне доступа детей при температурном режиме 2–8 градусов Цельсия.
Запрещено замораживать препарат НовоСэвен.
Хранение готового препарата не рекомендовано.
Флаконы с порошком и ампулы с растворителем необходимо хранить в коробке, чтобы избежать влияния солнечных лучей.
Срок годности – 3 года.
Состав
1 флакон препарата НовоСэвен 60 содержит:
Эптакога альфа (активированного) – 1,2 мг (60 КЕД)
Прочие компоненты: кальция хлорид дигидрат, полисорбат 80, хлорид натрия, глицилглицин, маннитол.
1 флакон препарата НовоСэвен 120 содержит:
Эптакога альфа (активированного) – 2,4 мг (120 КЕД)
Прочие компоненты: кальция хлорид дигидрат, полисорбат 80, хлорид натрия, глицилглицин, маннитол.
1 флакон препарата НовоСэвен 240 содержит:
Эптакога альфа (активированного) – 4,8 мг (240 КЕД)
Прочие компоненты: кальция хлорид дигидрат, полисорбат 80, хлорид натрия, глицилглицин, маннитол.
Растворитель – вода для инъекций.
Действующее вещество: Эптаког альфа
АТХ: В02В D08
Производитель: Novo Nordisk
Дополнительная информация о производителе
Страна-производитель – Дания.
Дополнительно
У пациентов с экспрессией тканевого фактора более интенсивной, чем в норме, при введении препарата НовоСэвен существует вероятность появления тромбоза или ДВС-синдрома. Повышение риска ДВС-синдрома и тромбоза отмечается у пациентов с краш-синдромом, септицемией и атеросклерозом.
НовоСэвен может содержать следы иммуноглобулинов мышей и коров, а также следы других культуральных белков, у пациентов, получающих терапию рекомбинантным активированным VIIа фактором коагуляции в форме препарата НовоСэвен длительно, существует вероятность появления гиперчувствительности к данным белкам.
При тяжелых кровотечениях у пациентов с гемофилией вводить препарат НовоСэвен рекомендуется в учреждениях, которые специализируются на лечении пациентов с гемофилией, в противном случае (если невозможно проведение терапии в таком учреждении) следует проводить лечение пациентов при участии специалиста, имеющего опыт в лечении гемофилии.
Запрещено использовать НовоСэвен более 24 часов подряд амбулаторно. Если за 24 часов не удалось прекратить кровотечение, необходимо продолжать лечение стационарно (после обращения за стационарной помощью пациент или лицо, оказывавшее ему помощь, должны информировать специалистов обо всех проведенных инъекциях препарата НовоСэвен, а также других препаратах, которые получал пациент).
Пациентам с дефицитом VII фактора до применения раствора НовоСэвен и после проведения инъекции следует проводить анализ показателей протромбинового времени и активности VII фактора. В случаях когда после введения терапевтической дозы рекомбинантного активированного VIIа фактора коагуляции не отмечается необходимого уровня активности VII фактора или кровотечение не останавливается можно допустить наличие антител к препарату, рекомендуется установить уровень антител.
Вероятность появления тромбоза у лиц с дефицитом VII фактора на фоне терапии рекомбинантным активированным VIIа фактором коагуляции не установлена.