Котеллик отзывы

Состав
действующее вещество: соbimetinib;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит кобиметинибу 20 мг в форме кобиметинибу гемифумарату 22,20 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-101; лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; магния стеарат смесь пленочной оболочки: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол / ПЭГ 3350, тальк.

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, примерно 6,6 мм в диаметре, с тиснением «СОВ» с одной стороны.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01XE38.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Mеханизм действия
Кобиметиниб является обратным, селективным, аллостерическим, пероральным ингибитором, который блокирует путь, опосредованный митогенактивованою протеинкиназой (MAPK), избирательно воздействуя на митоген-активированную киназу, регулируемую внеклеточными сигналами MEK 1 и MEK 2, что приводит к подавлению фосфорилирования киназы, регулируемой внеклеточными сигналами ERK 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированной путем, опосредованным MAPK, угнетением сигнального узла MEK1 / 2.
В доклинических моделях комбинированное применение кобиметинибу и вемурафенибу продемонстрировало, что путем одновременной целенаправленного воздействия на мутировавшие белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы комбинация двух препаратов подавляет реактивации MAPK-опосредованного пути через MEK1 / 2, что приводит к более выраженному угнетению внутриклеточной передачи сигнала и уменьшение пролиферации опухолевых клеток.

Фармакокинетика.
Всасывания
После приема 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями кобиметиниб продемонстрировал умеренную скорость всасывания со средним T max на уровне 2,4 часа. Средняя равновесная C max и AUC 0-24 составляли 273 нг / мл и 4340 нг. ч / мл, соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии составляло примерно 2,4 раза.
Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~ 3,5 мг - 100 мг.
Биодоступность кобиметинибу составила 45,9% (90% доверительный интервал: 39,7%, 53,1%) у здоровых лиц. У здоровых лиц было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что кобиметиниб подвергался выраженном метаболизма и выводился с фекалиями. Количество препарата, всосавшейся составляла около 88%, что свидетельствует о высокой степени всасывания и пресистемный метаболизм.
На фармакокинетику кобиметинибу не влияет одновременное применение с пищей (пища с высоким содержанием жира) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметинибу, препарат может применяться с или без пищи.
Распределение
Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94,8% in vitro . Не наблюдалось связывания с эритроцитами у человека (соотношение крови к плазме 0,93).
Объем распределения составлял 1050 л у здоровых лиц, получавших препарат внутривенно в дозе 2 мг.Очевидный объем распределения на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа составлял 806 л у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Кобиметиниб является субстратом P-gp in vitro . Неизвестно, проникает кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Окисления с помощью CYP3A и глюкуронидация с помощью UGT2B7, очевидно являются основными путями метаболизма кобиметинибу. Кобиметиниб является основным веществом в плазме крови.Окислительные метаболиты в количестве более 10% общей циркулирующей радиоактивности или метаболиты, специфичные для человека, не наблюдалось в плазме крови. Неизмененный препарат в фекалиях и моче составляет 6,6% и 1,6% принятой дозы, соответственно, что свидетельствует о том, что кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Данные иn vitroсвидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.
Вывод
Кобиметиниб и его метаболиты охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых лиц. В среднем 94% дозы возобновилось в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выделяется с фекалиями.
После введения кобиметинибу в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови составлял 10,7 л / час.Средний очевиден клиренс после приема внутрь в дозе 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями составил 13,8 л / час.
Период полувыведения кобиметинибу после перорального приема составлял 43,6 часов (диапазон: от 23,1 до 69,6 часов). Tому период до полного удаления кобиметинибу из системного кровотока может длиться до 2 недель после прекращения лечения.

Особые группы пациентов
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, начальный статус (Восточная объединенная онкологина группа ECOG)), легкое и умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику кобиметинибу. Начальный возраст и начальная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для клиренса кобиметинибу и объема распределения, соответственно. Однако анализ чувствительности свидетельствует о том, что ни одна из этих ковариат не было клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.
Пол
Пол не влияет на экспозицию кобиметинибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 210 женщин и 277 мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на экспозицию кобиметинибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 133 пациентов в возрасте ≥ 65 лет.
Нарушение функции почек
На основе доклинических данных и исследовании баланса массы у человека, кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Официальные исследования фармакокинетики не проводили у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ при применении данных по 151 пациента с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 90 мл / мин), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее 60 мл / мин) и 286 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина больше или равно 90 мл / мин) продемонстрировал, что клиренс креатинина имеет важное влияние на экспозицию кобиметинибу. Легкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на экспозицию кобиметинибу на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данных о применении препарата Котеллик пациентам с тяжелой почечной недостаточностью очень мало.
Нарушение функции печени
Есть фармакокинетических данных по пациентов с нарушением функции печени.
Дети
Исследования фармакокинетики кобиметинибу у детей не проводились.

Показания
Препарат Котеллик показан для применения в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к кобиметинибу или любой вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб
Ингибиторы CYP3A
Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, и AUC кобиметинибу увеличивалась примерно в 7 раз в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазол) у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньше у пациентов.
Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Особенности применения»)
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A при лечении кобиметинибом. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются, ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, Посаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A применяют кратковременно (7 дней или меньше), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобиметинибом на период применения ингибитора.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Особенности применения»)
Следует проявлять осторожность при одновременном применении кобиметинибу с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются, амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Когда кобиметиниб применяют одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности.
Слабые ингибиторы CYP3A4
Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.
Индукторы CYP3A
Одновременное применение кобиметинибу с мощным индуктором CYP3A не изучали в клиническом исследовании, однако возможно уменьшение экспозиции кобиметинибу. Поэтому следует избегать одновременного применения с умеренными и сильными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и зверобоем). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью в отношении CYP3A. Поскольку концентрация кобиметинибу может существенно снижаться при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.
Ингибиторы P-гликопротеина
Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально, может увеличивать концентрацию кобиметинибу в плазме крови.
Влияние кобиметинибу на другие лекарственные средства
Субстраты CYP3A и CYP2D6
Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов со злокачественными новообразованиями показало, что концентрации мидазолама в плазме крови (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) не менялись в присутствии кобиметинибу.
Субстраты CYP1A2
In vitro кобиметиниб возможно индуктором CYP1A2 и, таким образом, он может уменьшать экспозицию субстратов этого фермента, например тефлон. Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились с целью оценки клинического значения этой находки.
Субстраты BCRP
In vitro кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились с целью оценки этой находки, и нельзя исключить клинически значимое угнетение BCRP в кишечнике.
Другие противоопухолевые средства
Вемурафениб
Нет данных по любой клинически значимой межлекарственного взаимодействия между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, и поэтому коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние кобиметинибу на системы транспортировки лекарственных средств
Исследование иn vitro показали, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо подавляет эти транспортеры.Клиническое значение этих находок не исследовался.
Дети
Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения
Перед началом лечения Котеллик в сочетании с вемурафенибом следует подтвердить статусе мутаций BRAF V600 меланомы у пациентов с помощью валидированного теста.
Применение препарата Котеллик в сочетании с вемурафенибом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором BRAF
Существуют ограниченные данные по пациентов, получающих комбинацию препарата Котеллик с вемурафенибом, в которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущем применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньше у таких пациентов (см. Раздел «Фармакологические»). Поэтому до назначения комбинированной терапии пациентам, которые получали лечение ингибитором BRAF следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогрессирования при терапии ингибитором BRAF не установлена.
Применение препарата Котеллик в сочетании с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг
Безопасность и эффективность комбинированного лечения препаратами Котеллик и вемурафениб не изучали у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в мозг.Внутричерепная активность кобиметинибу сегодня неизвестна (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).
Серозная ретинопатия
Серозная ретинопатия (накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, получавших лечение MEK-ингибиторами, включая препарат Котеллик (см. Раздел «Побочные реакции»).Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отслоения сетчатки.
Среднее время до первого появления серозной ретинопатии составил 1 месяц (диапазон 0 - 9 месяцев).Большинство случаев, которые наблюдались в клинических исследованиях, исчезали, или их тяжесть уменьшалась до бессимптомной Степени 1 после перерыва в лечении или уменьшения дозы.
Во время каждого посещения состояние пациентов следует оценивать на предмет появления новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений. При обнаружении новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностировании серозной ретинопатии следует отложить лечения Котеллик до тех пор, пока интенсивность визуальных симптомов не уменьшится до Степени ≤1. Серозную ретинопатию можно корректировать с помощью прерывания лечения, уменьшение дозы или прекращения лечения (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).
Дисфункция левого желудочка
Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка от начального уровня у пациентов, получавших препарат Котеллик (см. Раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого появления этого явления составил 4 месяца (1 - 7 месяцев).
Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до начала лечения с целью определения начального значения, далее через первый месяц лечения, а затем - по крайней мере каждые 3 месяца или по клиническим показаниям к прекращению лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно корректировать прерывая лечения, уменьшая дозу или прекратив лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Всем пациентам, у которых лечение восстановлено со снижением дозы Котеллик, следует определять фракцию выброса левого желудочка через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а дальше - по клиническим показаниям.
Пациенты с начальным показателем фракции выброса левого желудочка ниже установленной нижней границы нормы или ниже 50% не изучались.
Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени
Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени могут наблюдаться при применении препарата Котеллик в сочетании с вемурафенибом и при применении вемурафенибу в монотерапии (см. Инструкцию по применению для данного лекарственного средства).
Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени, особенно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЛФ) наблюдалось у пациентов, получавших лечение препаратами Котеллик и вемурафениб (см. Раздел «Побочные реакции»).
Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще при наличии клинических показаний (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени 3 Степени следует прервать лечение вемурафенибом или уменьшить дозу. При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени 4 Степени следует прервать лечение или уменьшить дозу, или отменить лечение как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Диарея
У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик сообщалось о случаях диареи Степени ≥3 и тяжелой диареи.
Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и поддерживающей терапии. При возникновении диареи ≥3 Степени, что возникает, несмотря на поддерживающую терапию, лечение препаратами Котеллик и вемурафениб следует отложить до момента уменьшения интенсивности диареи до Степени ≤ 1. При рецидиве диареи ≥3 Степени дозу препаратов Котеллик и вемурафениб следует снизить (см. «Способ применения и дозы»).
Непереносимость лактозы
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы следует проконсультироваться с врачом и обсудить в индивидуальном порядке, превышает пользу применения препарата риски.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: ингибиторы CYP3A4
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения Котеллик. Следует проявлять осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Котеллик. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности и корректировки дозы в случаях, если это клинически показано (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).
Удлинение QT
Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по применению вемурафенибу (разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам детородного возраста следует посоветовать применять два методы контрацепции, презервативы или другие барьерные методы (с спермицидом, при наличии) во время лечения Котеллик и в течение не менее трех месяцев после прекращения лечения.
Беременность
Нет данных по применению препарата Котеллик беременным женщинам. Исследования на животных ембриолетальнисть и врожденные пороки крупных сосудов и черепа. Препарат Котеллик не следует применять во время беременности, если это не является крайне необходимым, только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.
Кормление грудью
Неизвестно выводится кобиметиниб в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращения терапии препаратом Котеллик следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность
Нет данных о влиянии кобиметинибу на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводили, однако наблюдался нежелательное воздействие на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого влияния неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат Котеллик имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами. О нарушении зрения сообщалось в некоторых пациентов, получавших лечение кобиметинибом во время клинических исследований (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Пациентам следует посоветовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или любых других побочных эффектов, которые могут влиять на их способности.

Способ применения и дозы
Лечение препаратом Котеллик в сочетании с вемурафенибом следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированного врача, опытного в сфере назначения противоопухолевых лекарственных средств.
Перед началом этого лечения у пациентов следует подтвердить статусе мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидированного теста (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).
Дозы
Рекомендуемая доза Котеллик составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг) один раз в сутки.
Препарат Котеллик принимают в течение 28-дневного курса. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которую следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня непрерывно (от 1-го дня до 21-го дня - период лечения), а затем делают 7-дневный перерыв (от 22-го дня до 28-го дня - перерыв в лечении). Каждый последующий курс лечения Котеллик следует начинать в течение 7 дней после перерыва в лечении.
Информацию по дозировке вемурафенибу см. в инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.
Продолжительность лечения
Лечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока наблюдается пользу от лечения или к возникновению неприемлемой токсичности (см. Таблицу 1 ниже).
Пропущенный прием дозы
Если прием дозы пропущен, ее следует принять, но не позднее чем за 12:00 до приема следующей дозы для поддержания режима дозирования один раз в сутки.
Рвота
При возникновении рвоты после приема препарата Котеллик пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день, а на следующий день лечения следует продолжить по назначению
Общие рекомендации по коррекции дозы
Решение по снижению дозы Котеллик или обоих препаратов должна основываться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Модификацию дозы Котеллик следует проводить независимо от модификации дозы вемурафенибу.
Если прием доз пропущено в связи с токсичностью, эти дозы не следует пытаться компенсировать.После того, как доза была снижена, ее следует увеличивать со временем.
В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарат Котеллик.
Tаблиця 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик
Степень (CTC-AE) *
Рекомендуемая доза Котеллик
Степень 1 или степень 2 (переносимая)
Снижение дозы не требуется.
Поддерживали прием препарата Котеллик в дозе 60 мг один раз в сутки (3 таблетки).
Степень 2 (непереносимых) или степень 3/4
1-я появление
Прекратить лечение к уменьшению токсичности до Степени ≤1, возобновить лечение в дозе 40 мг один раз в сутки (2 таблетки)
2-я появление
Прекратить лечение к уменьшению токсичности до Степени ≤1, возобновить лечение в дозе 20 мг один раз в сутки
(1 таблетка)
3-я появление
Рассмотреть вопрос о постоянной отличие
* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась по Общей терминологии критериев побочных эффектов, версия 4.0 (CTC-AE)
Рекомендации по коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка
Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения Котеллик, если симптомы со стороны сердца связаны с применением препарата Котеллик и не уменьшаются после временного прекращения.
Tаблиця 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик для пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка от начального уровня
Состояние пациента
Значение фракции выброса левого желудочка
Рекомендуемая модификация дозы Котеллик
Значение фракции выброса левого желудочка после перерыва в лечении
Рекомендуемая суточная доза Котеллик
безсимптомность
≥50% (или 40 - 49%
и абсолютное снижение от начального уровня <10%)
Продолжить применение в текущей дозе
не применимы
не применимы
˂40%
(Или 40-49%
и ≥10%
абсолютное снижение от начального уровня)
Прекратить лечение на 2 недели
Абсолютное снижение на ˂10% от исходного уровня
1-я появление 40 мг
2-я появление 20 мг
3-я появление:
окончательная отмена
˂40%
(Или абсолютное снижение на ≥10% от исходного уровня)
Постоянная отмена
Симптомнисть
не применимы
Прекратить лечение на 4 недели
Симптомы отсутствуют, и абсолютное снижение
˂10% от исходного уровня
1-я появление 40 мг
2-я появление 20 мг
3-я появление:
окончательная отмена
Симптомы отсутствуют, и ˂40%
(Или абсолютное снижение на ≥10% от исходного уровня)
окончательная отмена
Симптомы имеющиеся независимо от фракции выброса левого желудочка
окончательная отмена
Лечение вемурафенибом может продолжаться при модификации лечения Котеллик, если это клинически показано.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик при применении с вемурафенибом
Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени
Степень 1 и 2: при отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени лечения Котеллик и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе.
Степень 3: лечения Котеллик следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафенибу можно уменьшить, если это клинически приемлемо. Информацию по дозировке вемурафенибу см. в инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.
Степень 4: лечение препаратами Котеллик и вемурафениб следует прервать. При уменьшении отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени до Степени ≤1 в течение 4 недель, лечения Котеллик следует восстановить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафениб применить в клинически приемлемой дозе согласно инструкции по применению данного лекарственного средства.Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени не уменьшилось до Степени ≤ 1 в течение 4 недель или если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени 4 Степени возникает снова после начального улучшения.
Повышение уровня КФК (КФК)
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Котеллик или прерывании лечения при возникновении бессимптомного повышения уровня КФК.
Чувствительность к свету
При возникновении чувствительности к свету Степени ≤ 2 (переносимая) следует применять поддерживающую терапию.
При возникновении чувствительности к свету Степени 2 (непереносимых) или Степени ≥ 3 препараты Котеллик и вемурафениб следует отменить к уменьшению чувствительности к Степени ≤ 1. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллик. Дозу вемурафенибу следует снизить, если это клинически приемлемо см. инструкцию по применению данного лекарственного средства по дальнейшей информации.
Сыпь
Сыпь может возникать при лечении как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом. Препарат Котеллик и / или вемурафениб можно временно отменить и / или уменьшить их дозу как клинически показано.
При сыпях Степени ≤ 2 (переносимые) следует применять поддерживающую терапию. Дозирования Котеллик может быть продолжено без коррекции дозы.
Угревая сыпь Степени 2 (непереносиме) или Степени ≥3: следует придерживаться общих рекомендаций по коррекции дозы препарата Котеллик (таблица 1). Дозировка вемурафенибу можно продолжить при модификации лечения Котеллик (если клинически показано).
Сыпь Степени 2 (непереносимых) или Степени ≥3 невугреподибний или макулопапулезная: применение препарата Котеллик можно продолжить без изменения дозы, если клинически показано. Применение вемурафенибу можно временно прекратить и / или уменьшить дозу, см. инструкцию по применению данного лекарственного средства по дальнейшей информации.
Удлинение QT
Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по применению вемурафенибу (см. раздел «Способ применения и дозы») по коррекции дозы вемурафенибу. Модификация дозы Котеллик не нужна при применении в комбинации с вемурафенибом.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте ≥65 лет коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с легкой или умеренной нарушением функции почек не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению препарата Котеллик пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены, поэтому влияние нельзя исключить. Препарат Котеллик следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Нарушение функции печени
Безопасность и эффективность препарата Котеллик для пациентов с нарушением функции печени не установлена (см. Раздел «Фармакокинетика»). Есть фармакокинетических данных по пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Препарат Котеллик следует применять с осторожностью пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты неевропеоиднои расы
Безопасность и эффективность препарата Котеллик для пациентов не европеоидной расы не установлена.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Котеллик для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.
Способ применения
Препарат Котеллик предназначен для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком с водой. Препарат можно принимать с пищей или без пищи.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Котеллик для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка
Данных о передозировке в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечение кобиметинибом следует отложить и назначить поддерживающую терапию.Специфического антидота при передозировке кобиметинибом нет.

Побочные реакции
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Котеллик в сочетании с вемурафенибом изучалась в 254 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании GO28141. Среднее время до появления первых нежелатель