ИНСТРУКЦИЯ
для применения средства
Лейцита
Действующее вещество
Филграстим
Лекарственная форма:
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав:
1 флакон с 0,3 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:
действующее вещество: филграстим 75 мкг (7,5 млн. ЕД);
вспомогательные вещества: натрия ацетат 37,4 мкг, уксусная кислота 152,6 мкг, сорбитол 15 мг, полисорбат-80 12 мкг, вода для инъекций до 0,3 мл.
1 флакон с 0,6 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:
действующее вещество: филграстим 150 мкг (15 млн. ЕД);
вспомогательные вещества: натрия ацетат 74,8 мкг, уксусная кислота 305,2 мкг, сорбитол 30 мг, полисорбат-80 24 мкг, вода для инъекций до 0,6 мл.
1 флакон с 1,2 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:
действующее вещество: филграстим 300 мкг (30 млн. ЕД);
вспомогательные вещества: натрия ацетат 149,6 мкг, уксусная кислота 610,4 мкг, сорбитол 60 мг, полисорбат-80 48 мкг, вода для инъекций до 1,2 мл.
1 флакон с 1,92 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:
действующее вещество: филграстим 480 мкг (48 млн. ЕД);
вспомогательные вещества: натрия ацетат 239,36 мкг, уксусная кислота 976,64 мкг, сорбитол 96 мг, полисорбат-80 76,8 мкг, вода для инъекций до 1,92 мл.
Описание:
Прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость, без запаха или со слабым специфическим запахом.
Фармакотерапевтическая группа:
лейкопоэза стимулятор
МКБ-10:
III.D70-D77.D70 Агранулоцитоз
III.D70-D77.D71 Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов
III.D70-D77.D72 Другие нарушения белых кровяных клеток
XIX.T66-T78.T78.8 Другие неблагоприятные реакции, не классифицированные в других рубриках
АТХ:
L.03.A.A.02 Филграстим
Фармакодинамика:
Активным веществом препарата является филграстим рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia соli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.
Филграстим стимулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга, применяется в лечении больных с нейтропенией различного происхождения.
Применение филграстима в профилактических целях позволяет снизить частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтронении после химиотерапии. Это ведет к предотвращению инфекционных осложнении, уменьшению сроков госпитализации и соблюдению предусмотренных схемами лечении интервалов между циклами химиотерапии.
Применение филграстима как после химиотерапии, так и независимо от нес, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток- предшественников гемопоэза. Эти клетки могут быть собраны путем цитафереза и введены пациенту после высокодозной химиотерапии. Введение кроветворных стволовых клеток позволяет восстановить кроветворную и иммунную системы после миелоаблативной химиотерапии.
После миелосупрессивной химиотерапии введение кроветворных стволовых клеток ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая частоту и тяжесть инфекционных и геморрагических осложнений.
Фармакокинетика:
Всасывание
После подкожного (п/к) введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови.
Период полувыведения после внутривенного (в/в) или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов.
Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов, его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижении при нейтропении, молено говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после н/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрации снижается до значении эндогенных величин в течение 24 ч.
У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым, и степень этого увеличения возможно зависит от степени нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после проведении химиотерапии, концентрации препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.
Распределение
При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/м л в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.
Выведение
Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения.
Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порошка. Период полувыведения - 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов, получающих с учетом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики филграстима от возраста.
Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
В исследованиях но применению филграстима было показано, что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной или печеночной функций аналогичны таковым у здоровых исследуемых. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.
Показания:
Взрослые и дети.
- Нейтропения, фебрильная нейтропении у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
- нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологической трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении;
- нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающим индукционную при консолидирующую химиотерапию, для сокращения се продолжительности и клинических последствий;
- мобилизация аутологичных периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе, после миелосупрессивной терапии, а также мобилизации периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);
- тяжелая врожденная, периферическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤0,5х109/л) у пациентов е тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
- стойкая нейтропения (ЛЧН ≤1,0х109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечении.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата;
- тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
- применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.
С осторожностью:
При злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной болезни.
Беременность и лактация:
Препарат категории С.
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.
Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко. Применять филграстим у кормящих матерей не рекомендуется.
Способ применения и дозы:
Лейциту® можно вводить путем ежедневных подкожных (п/к) инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных (в/в) инфузий. Также препарат можно вводить в виде 24 часовых внутривенных или подкожных инфузий.
Выбор пути введения должен зависеть от конкретной клинической ситуации, однако в большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения.
Во избежание болевых ощущений, при введении лучше всего ежедневно менять место инъекции.
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
По 5 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки ежедневно подкожно или в/в капельно в течение 30 мин. до тех пор, пока, после наступления ожидаемого снижения уровня нейтрофилов, их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен.
Первую дозу Лейциты® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Лейциты® может увеличиться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта прерывать лечение до достижения нормальных значений нейтрофилов после ожидаемого максимального снижения их уровня, не рекомендуется. При абсолютном количестве нейтрофилов, превышающем 10000/мкл лечение Лейцитой® прекращают.
Миелоаблативная терапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга
Начальная доза - 10 мкг/кг в сутки в/в капельно в течение 30 мин. или 24 часов, или в виде 24-часовой п/к инфузии.
Первую дозу Лейциты® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после проведения химиотерапии и не позже, чем через 24 часа после трансплантации костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. Суточная доза препарата корригируется в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. При абсолютном количестве нейтрофилов более 1000 /мкл в течение трех дней подряд дозу Лейциты® снижают до 5 мкг /кг/сутки. Если при применении этой дозы еще в течение 3-х дней подряд абсолютное количество нейтрофилов превышает 1000/мкл введение Лейциты® прекращают. Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня менее 1000/мкл дозу Лейциты® увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у больных с опухолевыми заболеваниями
По 10 мкг/кг 1 раз в сутки п/к или путем непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд. При этом обычно проводят 2 лейкафереза подряд, на 5-й и 6-й дни. В случае дополнительного лейкафереза введение Лейциты следует продолжать до проведения последнего лейкафереза.
Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии
По 5 мкг/кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить только тогда, когда абсолютное число нейтрофилов превысит нормальные значения (> 2000/мкл).
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации
Применение Лейциты® по 10 мкг/кг/сутки п/к в течение 4-5 дней и проведение 1 или 2-х лейкаферезов обычно позволяет получить более 4х106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.
Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет нет.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Лейцита® назначается в начальной дозе 12 мкг/кг/сутки при врожденной нейтропении и 5 мкг/кг/сутки при идиопатической или периодической нейтропении подкожно однократно или путем нескольких введений ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1500/мкл. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции больного на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне 1500-10000/мкл. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с ТХН дозами более 24 мкг в сутки не установлена.
Нейтропения при ВИЧ-инфекции
Начальная доза 1-4 мкг/кг подкожно 1 раз в сутки до нормализации количества нейтрофилов. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мкг/кг. После достижения терапевтического эффекта, рекомендуется применять Лейциту® в поддерживающей дозе: по 300 мкг п/к через день. Впоследствии дозы корригируются в каждом индивидуальном случае отдельно для поддержания среднего числа нейтрофилов более 2000/мкл.
Дети. Лейцита® у детей применяется в тех же дозах, что и у взрослых.
Пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек или печени. Коррекция дозы Лейциты® не требуется.
Правила приготовления раствора для инфузий
Для подкожного введения препарат дополнительно разводить не следует.
При приготовлении раствора для инфузий Лейциту® разводят только 5% раствором декстрозы. Разведение 0,9% раствором натрия хлорида не допускается (фармацевтическая несовместимость).
Лейцита® в разведенном виде в концентрации от 2 до 15 мкг/мл может адсорбироваться стеклом и пластмассами. В этом случае для предупреждения абсорбции в раствор необходимо добавить сывороточный альбумин человека в необходимом количестве для достижения его концентрации в конечном растворе 2 мг/мл. Для разведенного раствора Лейциты® в концентрации более 15 мкг/мл добавления альбумина не требуется.
Разводить Лейциту® до концентрации менее 2 мкг/мл нельзя.
Побочные эффекты:
Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, мышцах и суставах, остеопороз.
Со стороны системы пищеварения: анорексия, диарея, гепатомегалия, тошнота и рвота.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка, понижение артериального давления, тахикардия.
Со стороны органов кроветворения: нейтрофилез и лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстима), анемия, тромбоцитопения, увеличение и разрыв селезенки.
Со стороны органов дыхания: респираторный дистресс-синдром взрослых, инфильтраты в легких.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение или повышение артериального давления, кожный васкулит.
Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение содержания лактат дегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, преходящая гипогликемия после приема пищи; очень редко: протеинурия, гематурия.
Прочие: головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, носовое кровотечение, петехии, узловатая эритема.
Филграстим не увеличивает частоту побочных реакций цитотоксической терапии.
Передозировка:
Действие Лейциты® при передозировке не установлено.
Взаимодействие:
Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов не установлены.
Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила.
Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.
Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима.
Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида.
Особые указания:
Лечение Лейцитой® должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, в связи с чем при этих заболеваниях применять филграстим не рекомендуется. Особое внимание следует уделять дифференциальному диагнозу между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.
Перед назначением Лейциты® больным с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) следует тщательно провести дифференциальный диагноз, чтобы исключить другие гематологические заболевания такие как апластическая анемия, миелодисплазия и хронический миелолейкоз (перед началом терапии следует обязательно провести морфологический и цитогенетический анализ костного мозга).
При применении филграстима у больных с ТХН были отмечены случаи развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелобластного лейкоза. Несмотря на то, что связь развития этих заболеваний с применением филграстима не установлена применять препарат при ТХН следует с осторожностью под контролем морфологического и цитогенетического анализа костного мозга (1 раз в 12 месяцев). При появлении цитогенетических аномалий в костном мозге следует тщательно оценить риск и пользу дальнейшей терапии филграстимом. При развитии МДС или лейкоза Лейциту® следует отменить.
Лечение Лейцитой® следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При применении Лейциты® для мобилизации ПСКК, препарат отменяют при превышении количества лейкоцитов 100000/мкл. При стабильном количестве тромбоцитов менее 100000/мкл рекомендуется временно отменить терапию филграстимом или уменьшить его дозу.
Филграстим не предотвращает, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией тромбоцитопению и анемию.
Во время лечения Лейцитой® следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.
Филграстим следует применять с осторожностью у больных с серповидно-клеточной болезнью в связи с возможным развитием выраженного увеличения количества серповидных клеток.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Больным с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Лейцитой® более 6 месяцев, показан контроль за плотностью костной ткани.
Влияние филграстима на реакцию “трансплантант против хозяина” не установлено.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для внутривенного и подкожного введения, 75 мкг/0,3 мл, 150 мкг/0,6 мл, 300 мкг/1,2 мл, 480 мкг/1,92 мл.
Упаковка:
По 0,3 мл, 0,6 мл, 1,2 мл или 1,92 мл во флаконы из бесцветного стекла укупоренные пробками из бромбутилкаучука, обжатыми алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками с контролем первого вскрытия.
По 1, 5 или 10 флаконов в ячеистом фиксаторе и на подкладке из полимерного материала в пластиковом поддоне помещают вместе с инструкцией по применению и аккумулятором холода в картонную пачку.
По 1, 5 или 10 флаконов в ячеистом поддоне вместе с инструкцией по применению и аккумулятором холода помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С, не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту