Микамин инструкция по применению

Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
1 флакон содержит:
Активное вещество: микафунгин - 50 и 100 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; лимонная кислота безводная; натрия гидроксид.

Упаковка
1 флакон

Фармакологическое действие
Микамин - противогрибковое.

Фармакодинамика
Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и оказывает выраженное фунгистатическое действие против Aspergillus spp.
Спектр активности
Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов грибов Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, и Aspergillus spp., в т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitroнеактивен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Фармакокинетика
Препарат вводят в/в. В диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, Css устанавливается в течение 4–5 дней с начала применения.
Распределение
После в/в введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. Vss — 18–19 л.
Метаболизм
Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М1 (катехоловая форма), М2 (метоксипроизводное М1) и М5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенное влияние на эффективность микафунгина.
Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма препарата in vivo.
Элиминация и экскреция
T1/2 — 10–17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15–0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг 14С-микафунгина здоровым добровольцам 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 71% — в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М1 и М2 обнаруживались в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М5 составил 6,5% от исходного соединения.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Дети. У детей AUC пропорциональна дозе препарата в диапазоне 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 нед) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.
Пожилые пациенты. При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66–78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20–24 года).
Пациенты с нарушенной функцией печени. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью 7–9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью 10–12), наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита (М5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев.
Пациенты с почечной дисфункцией. Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация
Пол/раса. Пол и раса не оказывали существенное влияние на фармакокинетические параметры микафунгина.

Показания
Взрослые, в т.ч. пожилые, и подростки ≥16 лет:
лечение инвазивного кандидоза;
лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется в/в применение противогрибковых препаратов;
профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов
Дети, в т.ч. новорожденные, и подростки
лечение инвазивного кандидоза;
профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов

Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу, к другим эхинокандинам или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция).
С осторожностью: тяжелые нарушения функции печени; хронические заболевания печени (фиброз печени, цирроз печени, вирусный гепатит, неонатальные заболевания печени или врожденные дефекты ферментов); сопутствующая гепатотоксическая и/или генотоксическая терапия; детский возраст (особенно до 1 года); почечная недостаточность; одновременное применение с сиролимусом, нифедипином, итраконазолом и амфотерицином В.

Способ применения и дозы
Режим дозирования Микамина с учетом показаний, возраста и массы тела пациента представлен в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Режим дозирования Микамина у взрослых, в т.ч. пожилых, и подростков ≥16 лет
Показания Масса тела >40 кг Масса тела ≤40 кг
Лечение инвазивного кандидоза 100 мг/день* 2 мг/кг/день*
Лечение кандидоза пищевода 150 мг/день 3 мг/кг/день
Профилактика кандидоза 50 мг/день 1 мг/кг/день
* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов массой тела ≤40 кг.

Таблица 2
Режим дозирования Микамина у детей и подростков
Показания Масса тела >40 кг Масса тела ≤40 кг
Лечение инвазивного кандидоза 100 мг/день* 2 мг/кг/день*
Профилактика кандидоза 50 мг/день 1 мг/кг/день

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов массой тела ≤40 кг.
Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение по меньшей мере 1 нед после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.
Для лечения кандидоза пищевода Микамин следует применять по меньшей мере в течение 1 нед после разрешения клинических признаков.
Для профилактики кандидоза Микамин следует применять по меньшей мере в течение 1 нед после восстановления уровня нейтрофилов. Опыт профилактического применения Микамина у детей младше 2 лет ограничен.

Применение при беременности и кормлении грудью
Клинического опыта применения микафунгина у беременных нет. Поэтому Микамин следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения Микамином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения Микамином для матери.

Побочные действия
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто — панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко — гемолитическая анемия, гемолиз; частота неизвестна — диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто — гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.
Нарушения психики: нечасто — бессонница, тревожность, нарушение сознания.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия.
Со стороны сосудов: часто — флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гиперемия; частота неизвестна — шок.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — диспепсия, запоры.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина в сыворотке крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печеночных тестов; нечасто — печеночная недостаточность, повышение активности ГГТП, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна — гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч.случаи летального исхода.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд, эритема; частота неизвестна — токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна — нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гипертермия, озноб; нечасто — образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.
Педиатрические пациенты
Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.
Со стороны сердца: часто — тахикардия.
Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, гепатомегалия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Особые указания
Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение уровня АЛТ, АСТ или общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее ВГН) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжелую дисфункцию печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности.
У крыс при применении препарата в течение ≥3 мес наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печеночноклеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения препарата у пациентов не установлена. В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей в печени, при значительном повышении уровня АЛТ/АСТ или длительной персистенции рекомендуется отмена препарата.
Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Лекарственное взаимодействие
Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с ЛС, которые метаболизируются с участием фермента CYP3A.
Микамин нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы.
При одновременном применении микафунгина с такими препаратами, как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекция режима дозирования микафунгина не требуется.
При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась — на 22, 21 и 18% соответственно. Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов.

Передозировка
Нет данных о передозировке микафунгина.
Лечение: в случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности
3 года.