Галсульфаза — рекомбинантная форма натуральной человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих — клетках яичников китайского хомячка.
Галсульфаза представляет собой гликопротеин с молекулярной массой примерно 56 кДа. Молекула галсульфазы состоит из 495 аминокислотных остатков (после отщепления N-терминального фрагмента) и содержит шесть аспарагинсвязанных олигосахаридных цепей, четыре их которых имеют в своем составе бис-маннозо-6-фосфат, необходимый для распознавания ЛС клеточным рецептором.
Фармакологическое действие - ферментное, гидролизующее дерматансульфат.
Фармакодинамика
Заболевания, связанные с накоплением мукополисахаридов в тканях (болезни накопления мукополисахаридов), обусловлены дефицитом специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозамингликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз (МПС) VI типа (синдром Марото-Лами) — гетерогенное и мультисистемное заболевание, которое характеризуется отсутствием или дефицитом фермента Н-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (лизосомальная гидролаза, катализирующая гидролитическое отщепление сульфатного радикала от молекулы ГАГ дерматансульфата). Отсутствие или снижение активности данного фермента приводит к накоплению дерматансульфата в различных клетках и тканях и вызывает различные структурные и функциональные нарушения. Целью заместительной энзимотерапии является восстановление уровня лизосомальной ферментной активности, достаточной для гидролиза накопленного дерматансульфата и предотвращения его дальнейшего накопления.
После в/в введения галсульфаза быстро исчезает из кровотока и поглощается клеточными лизосомами. Проникновение в лизосомы осуществляется, наиболее вероятно, путем связывания олигосахаридной цепи галсульфазы, заканчивающейся маннозо-6-фосфатом, со специфическими маннозо-6-фосфатными рецепторами.
Специфическая активность галсульфазы составляет примерно 70 Ед/мг белковой массы (одна единица активности определяется как количество фермента, необходимое для превращения 1 мкмоль 4-метилумбеллиферилсульфата в 4-метилумбеллиферрон и свободный сульфатный анион в минуту при температуре 37 °C). Было показано, что изменение экскреции ГАГ с мочой коррелирует с изменением дозы галсульфазы. Взаимосвязь между содержанием ГАГ в моче и другими методами оценки клинической эффективности ЛС не установлена.
Фармакокинетика
Оценка фармакокинетических параметров галсульфазы проводилась с участием 13 пациентов с МПС VI типа, которым галсульфазу в дозе 1 мг/кг вводили в виде 4-часовой инфузии один раз в неделю в течение 24 нед.
Фармакокинетические параметры (среднее ± стандартное отклонение) галсульфазы после 1 нед (однократное введение) и 24 нед (повторные введения) применения показаны ниже:
Cmax — (0,816±0,216) и (2,357±1,56) мкг/мл;
AUC10–t (2,21±0,604) и (5,86±4,184) нг·ч/мл;
Vd — (118±74,7) и (316±752) мл/кг;
Cl — (7,2±1,48) и (7,9±14,7) мл/мин/кг;
T1/2 — (11,1±5,26) и (22,8±10,7) мин.
1AUC в течение периода от начала инфузии до 60 мин после инфузии.
Фармакокинетические параметры галсульфазы следует оценивать с осторожностью в связи с большой вариабельностью методов измерения. Предполагается, что образование антител к галсульфазе может влиять на фармакокинетику ЛС, однако имеющихся данных недостаточно для того, чтобы оценить это влияние.
Ожидаемым следствием метаболизма полипептидных ЛС, получаемых с использованием рекомбинантной технологии, является деградация с образованием мелких пептидных фрагментов. Соответственно, нарушение функции печени, по-видимому, не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику галсульфазы. Считается, что через почки выводится лишь небольшая часть галсульфазы.
Результаты доклинического изучения безопасности
Согласно доклиническим данным (результаты стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, общей репродуктивной токсичности или эмбриофетального развития у крыс и кроликов), применение галсульфазы не представляет какой-либо определенной опасности для человека. Влияние на пренатальное и постнатальное развитие не изучалось. Генотоксическое и карциногенное действие представляется маловероятным.
Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоз VI типа (МПС VI типа, синдром Марото-Лами). Установлено, что галсульфаза улучшает способность пациентов ходить и подниматься по лестнице.
Тяжелые или угрожающие жизни неконтролируемые реакции гиперчувствительности.
Адекватные контролируемые исследования галсульфазы с участием беременных женщин не проводились. Исследования репродуктивной функции проводились на крысах при в/ввведении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и на кроликах при в/в введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,97 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Полученные в результате данные не показали фетотоксичности галсульфазы или ее неблагоприятного влияния на фертильность.
Галсульфазу не следует применять во время беременности (за исключением случаев крайней необходимости).
Неизвестно, выделяется ли галсульфаза в грудное молоко человека. Во время применения галсульфазы следует прекратить грудное вскармливание.
Влияние на репродуктивную функцию. Результаты исследований репродуктивной функции, которые проводились на крысах и кроликах с введением галсульфазы в/в в дозах до 3 мг/кг/сут, не продемонстрировали нарушение фертильности или опасности галсульфазы для эмбриона или плода.
В связи с малым числом пациентов в клинических исследованиях данные о частоте нежелательных явлений, полученные во всех исследованиях галсульфазы, были объединены и представлены в виде единого анализа безопасности.
У всех 59 пациентов, участвовавших в пяти клинических исследованиях, отмечалось по меньшей мере одно нежелательное явление. У 42 из 59 пациентов (71%) развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция (НЛР). Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. К серьезным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, относятся отек гортани, апноэ (временная остановка дыхания), фебрильная лихорадка, крапивница, респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отек, бронхиальная астма и анафилактоидные реакции.
У 33 из 59 пациентов (56%), участвовавших в пяти клинических исследованиях, наблюдались реакции, связанные с инфузией (т.е. НЛР, возникшие во время инфузии или в течение дня после ее завершения). Реакции, связанные с инфузией (РСИ), впервые развивались как при первом введении, так и через 146 нед применения галсульфазы. РСИ наблюдались при повторных инфузиях, хотя и не всегда возникали при каждом из последовательных еженедельных введений. Наиболее частыми РСИ были лихорадка, озноб, кожные высыпания, крапивница и одышка. Частыми РСИ были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм, артралгии. В клинических исследованиях был отмечен один случай развития синдрома обструктивного апноэ во сне.
Далее представлена информация о нежелательных явлениях, которые были отмечены при применении галсульфазы. Для обозначения частоты использована классификация ВОЗ HЛP по частоте возникновения: очень часто — ≥1/10 (≥10%); часто — от ≥1/100 до <1/10 (от ≥1% до <10%); нечасто — от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥0,1% до <1%); редко — от ≥1/10000 до <1/1000 (от ≥0,01% до <0,1%); очень редко — <1/10000 (<0,01%); частота не установлена — оценить по имеющимся данным невозможно.
Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (по терминологии MedDRA). Внутри каждого класса HЛP приведены в порядке уменьшения тяжести.
Со стороны иммунной системы: частота не установлена — анафилаксия1, шок1.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — фарингит2, гастроэнтерит2.
Со стороны крови и лимфатической системы системы: частота не установлена — тромбоцитопения1.
Со стороны нервной системы: очень часто — арефлексия2, головная боль3; часто — тремор3; частота не установлена — парестезии1.
Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит2, помутнение роговицы2.
Со стороны сердца: частота не установлена — брадикардия1, тахикардия1, цианоз1.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения: очень часто — боль в ухе2, нарушения слуха2.
Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия2; часто — артериальная гипотензия3; частота не установлена — бледность кожных покровов1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка2, заложенность носа2; часто — апноэ2, кашель3, респираторный дистресс-синдром3, бронхиальная астма3, бронхоспазм3; частота не установлена — отек гортани1, гипоксия1, тахипноэ1.
Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе2, пупочная грыжа2, рвота3, тошнота3.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ангионевротический отек2, сыпь3, крапивница2, зуд3; часто — эритема3.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль2, боль в груди2, недомогание2, озноб/дрожь1, лихорадка3.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгии3.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота не установлена — мембранозная нефропатия1.
1НЛР, частота возникновения которых не установлена, были зарегистрированы при постмаркетинговом применении галсульфазы.
2Данные лекарственные реакции в ходе плацебо-контролируемого исследования чаще возникали в группах активной терапии, чем в группах плацебо. Частота HЛP определена по данным наблюдения 39 пациентов, участвовавших в маскированном клиническом исследовании III фазы.
3Прочие НЛР с известной частотой возникновения были зарегистрированы у 59 пациентов во всех пяти клинических исследованиях галсульфазы.
НЛР, наблюдаемые в ходе 4 открытых исследований (до 261 нед лечения), не отличались по характеру или степени тяжести от тех, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования. В клинических исследованиях ни один из пациентов не прекратил лечение галсульфазой в связи с развитием нежелательных явлений.
Постмаркетинговый опыт применения
При постмаркетинговом применении галсульфазы наряду с сообщениями о реакциях, связанных с инфузией, была получена информация о таких серьезных реакциях, как анафилаксия, шок, артериальная гипотензия (снижение АД), бронхоспазм и дыхательная недостаточность. Другие реакции, связанные с инфузией, включали лихорадку, эритему, бледность кожных покровов, брадикардию, тахикардию, гипоксию, цианоз, тахипноэ и парестезии.
Получены сообщения о редких случаях тромбоцитопении и единственном случае развития мембранозной нефропатии, подтвержденной при биопсии ткани почки (в клубочках выявлены комплексы галсульфазы и Ig). Во всех указанных случаях пациенты возобновили и продолжили терапию.
Иммуногенность
У 54 из 59 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, проводилось определение антител IgG. У 53 из 54 (98%) пациентов, получавших галсульфазу, отмечено появление антител к галсульфазе класса IgG в течение 4–8 нед лечения. У 19 пациентов, получавших галсульфазу в плацебо-контролируемом исследовании, были выявлены антитела к галсульфазе. Однако результаты анализа не позволили выявить устойчивую взаимосвязь между общим титром антител, титром нейтрализующих антител или антител класса IgE с одной стороны, и реакциями, связанными с инфузией, содержанием ГАГ в моче или переносимостью лечения, с другой. В исследовании проводилась оценка способности антител ингибировать ферментативную активность галсульфазы, но не оценивалось их влияние на поглощение ЛС клетками. Представленные данные отражают количество (в %) пациентов, у которых выявлены антитела к галсульфазе при помощи специфических методов лабораторной диагностики. Эти данные в значительной мере зависят от чувствительности и специфичности применявшихся методов анализа. Кроме того, на частоту выявления антител могут влиять другие факторы, такие как транспортировка образцов, время забора образцов крови, сопутствующая терапия и течение основного заболевания. По этой причине сравнение частоты образования антител к галсульфазе с частотой образования антител к другим ЛСможет быть неправомерным и вводить в заблуждение.
Исследования взаимодействия галсульфазы с другими ЛС не проводились.
Раствор галсульфазы нельзя смешивать с другими ЛС. Концентрат галсульфазы разводится только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Имеются сообщения о нескольких случаях превышения, примерно в 2 раза, рекомендуемой скорости инфузии галсульфазы (без увеличения общей дозы ЛС), не сопровождающихся развитием нежелательных реакций.
В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.
В/в.
Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.
Лечение галсульфазой следует проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI типа или другими врожденными нарушениями обмена веществ.
РСИ
У пациентов, получавших терапию галсульфазой, наблюдались РСИ (т.е. НЛР, возникшие во время инфузии или в течение дня после ее завершения). Симптомы РСИ как правило, уменьшаются после замедления или временного прекращения инфузии и введения дополнительных антигистаминных ЛС, антипиретиков и в отдельных случаях ГКС. В клинических исследованиях купирование РСИ достигалось путем прерывания инфузии или уменьшения скорости введения, а также путем назначения пациентам (до начала инфузии или после развития РСИ) антигистаминных и/или жаропонижающих (парацетамол) ЛС, что позволяло продолжить проводимое лечение. Большинству пациентов удавалось провести инфузию полностью. Последующие инфузии галсульфазы проводились с меньшей скоростью и сопровождались дополнительным профилактическим назначением антигистаминных ЛС и в случае более тяжелой РСИ — приемом ГКС.
Не были выявлены факторы, способствующие возникновению у пациентов реакций, связанных с инфузией. Не установлена взаимосвязь между тяжестью РСИ и титром антител к галсульфазе.
Поскольку существует очень ограниченный опыт возобновления терапии галсульфазой после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать особую осторожность в связи с теоретически повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.
Для того, чтобы уменьшить вероятность возникновения РСИ, рекомендуется проводить премедикацию (антигистаминные ЛС в сочетании с жаропонижающими или без них) примерно за 30–60 мин до начала инфузии галсульфазы. В случае возникновения РСИ легкой или умеренной степени выраженности рекомендуется дополнительно назначить антигистаминное ЛС и парацетамол и/или вдвое уменьшить скорость инфузии (по сравнению со скоростью введения, при которой возникла РСИ).
В случае однократного возникновения тяжелой РСИ следует прекратить инфузию до полного исчезновения ее симптомов; необходимо также дополнительно назначить антигистаминное ЛС и парацетамол. После прекращения РСИ можно возобновить инфузию со скоростью на 50–25% ниже, чем скорость введения галсульфазы, при которой возникла РСИ.
В случае повторного возникновения РСИ умеренной степени выраженности или при повторном назначении ЛС после развития единственной тяжелой инфузионной реакции следует провести премедикацию (антигистаминное ЛС, парацетамол и/или ГКС), а также уменьшить скорость инфузии на 50–25% относительно скорости введения галсульфазы, при которой возникла предыдущая РСИ.
Анафилактические и другие аллергические реакции
Как и при применении других протеинсодержащих ЛС, при инфузии галсульфазы возможно развитие тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Анафилактические и другие тяжелые аллергические реакции наблюдались у пациентов во время инфузии и в течение 24 ч после введения галсульфазы. Некоторые аллергические реакции представляют угрозу для жизни пациентов (анафилаксия, шок, острая дыхательная недостаточность, усиление одышки, бронхоспазм, отек гортани, артериальная гипотензия).
В случае возникновения указанных реакций необходимо немедленно прекратить применение галсульфазы и начать соответствующее лечение. При лечении аллергических реакицй следует руководствоваться действующими стандартами оказания неотложной медицинской помощи. Пациентам, у которых ранее отмечались аллергические реакции во время инфузии галсульфазы, повторные введения нужно проводить с особой осторожностью в связи с риском повторного развития реакций гиперчувствительности. В таких случаях инфузию следует проводить в медицинском учреждении, где имеется необходимое оснащение для проведения экстренных реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина), и в присутствии надлежащим образом обученного персонала для оказания квалифицированной медицинской помощи. Тяжелые и жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности, не поддающиеся контролю, являются противопоказанием к дальнейшему применению галсульфазы.
Иммунооносредованные реакции
При применении галсульфазы (также как при применении других ЛСферментозаместительной терапии) были отмечены аллергические реакции III типа (в т.ч.мембранозный гломерулонефрит), опосредованные циркулирующими иммунными комплексами. В случае возникновения иммуноопосредованных реакций III типа следует прекратить введение галсульфазы и начать соответствующее лечение. После возникновения иммуноопосредованной реакции необходимо тщательно оценить степень риска и возможные преимущества повторного введения галсульфазы. Некоторым пациентам галсульфаза была успешно введена повторно, и они в дальнейшем продолжили лечение под тщательным наблюдением.
Риск возникновения острой сердечно-легочной недостаточности
Раствор галсульфазы следует с осторожностью вводить пациентам, чувствительным к объемной перегрузке вводимой жидкостью (пациенты с массой тела 20 кг и менее, пациенты с сопутствующим острым респираторным заболеванием, пациенты с нарушениями сократительной функции сердца и/или функции дыхания), в связи с высоким риском развития острой сердечной недостаточности. Введение галсульфазы таким пациентам следует проводить в специализированном отделении при постоянном контроле жизненно важных функций. Некоторым пациентам может потребоваться более продолжительное наблюдение после завершения инфузии.
Острые респираторные осложнения, связанные с введением галсульфазы
У пациентов с МПС VI типа часто развивается синдром обструктивного апноэ во сне. Премедикация антигистаминными ЛС может увеличить риск возникновения приступов апноэ. До начала лечения следует оценить проходимость дыхательных путей. Если пациенты регулярно получают ингаляции кислорода и/или используют устройства, создающие положительное давление в дыхательных путях во время сна, то данные виды лечения должны быть доступны во время проведения инфузии и незамедлительно применяться при возникновении реакции, связанной с инфузией, или при чрезмерной сонливости, вызванной применением антигистаминных ЛС.
Пациентам с острым лихорадочным или респираторным заболеванием желательно отложить введение галсульфазы в связи с повышенным риском развития острой дыхательной недостаточности во время инфузии.
Нарушение проходимости дыхательных путей
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с нарушением проходимости дыхательных путей. У таких пациентов рекомендуется ограничивать применение антигистаминных и других седативных ЛС. В некоторых клинических ситуациях может быть оправданным применение аппаратов, создающих положительное давление в дыхательных путях во время сна или наложение трахеостомы. В случае развития у пациента интеркуррентного острого респираторного заболевания следует отложить проведение плановой инфузии галсульфазы и выполнить ее позже.
Компрессия спинного мозга, в т.ч. компрессия шейного отдела спинного мозга
Компрессия спинного мозга, в т.ч. компрессия шейного отдела спинного мозга (КСМ), приводящая к миелопатии, является известным и серьезным осложнением МПС VI типа. При постмаркетинговом применении галсульфазы были получены сообщения о появлении или утяжелении симптомов КСМ, требующих проведения оперативного вмешательства с целью декомпрессии. В связи с этим пациентам с МПС VI типа необходимо непрерывное наблюдение для того, чтобы своевременно выявить субъективные и объективные признаки развивающейся компрессии спинного мозга или компрессии шейного отдела спинного мозга (такие как боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и провести соответствующее лечение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако при применении галсульфазы могут наблюдаться тяжелые аллергические реакции, головокружение, снижение или повышение АД и другие симптомы, которые могут оказывать воздействие на способность управлять автомобилем или использовать механизмы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении указанных или любых других симптомов им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.