Фармакологическое действие
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ).
Мофетила микофенолат представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который, следовательно, подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo.
МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Селлсепт высокоэффективен в профилактике отторжения органов и лечении рефрактерного отторжения органов у больных, перенесших аллогенную пересадку почки.
Показания
Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки.
Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца.
Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени.
Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Способ применения
Профилактика отторжения.
Первая доза Селлсепта должна быть принята в пределах 72 часов после трансплантации.
Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). В клинических исследованиях использовалась доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г), которая не давала преимуществ в плане эффективности, хотя также была безопасной. У больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г. Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Лечение рефрактерного отторжения.
Как для начального лечения рефрактерного отторжения, так и для поддерживающей терапии больным рекомендуется суточная доза в 3 г (1.5 г 2 раза в сутки). Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить его дозу.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 2 г в сутки. Этих больных нужно тщательно наблюдать.
Корректировать дозы больным с послеоперационной задержкой функции трансплантата нет необходимости.
У больных старческого возраста (> 56 лет) рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки (см. "Меры предосторожности").
Дети: безопасность и эффективность препарата у больных детского возраста не установлена. Имеются лишь очень ограниченные фармакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию.
Обращение с препаратом
Поскольку мофетила микофенолат в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, таблетки Селлсепта не следует разламывать, а капсулы Селлсепта не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.
Противопоказания
Гиперчувствительность к мофетила микофенолату или микофенольной кислоте и другим компонентам препарата.
С осторожностью - заболевания ЖКТ ( в фазе обострения).
Побочные действия
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Основными побочными реакциями, связанными с применением Селлсепта, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых видов инфекций, например, туберкулеза и атипичной микобактериальной инфекции. Описаны отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций, таких как менингит и инфекционный эндокардит.
У 10% и более больных, принимавших Селлсепт с целью профилактики отторжения (три контролированных клинических исследования III фазы) и лечения рефрактерного отторжения (одно контролированное клиническое исследование III фазы) , зафиксированы следующие побочные реакции:
Организм в целом: сепсис, повышение температуры, боли в животе, боли в грудной клетке, головные боли, боли в пояснице, астения, повышение концентрации циклоспорина в крови.
Кровь и лимфатическая система: анемия (в том числе, гипохромная), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Мочеполовой тракт: инфекции мочевыводящих путей, гематурия, некроз почечных канальцев.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия.
Нарушения обмена веществ и нарушения питания: периферические отеки, гипер- и гипокалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия.
Пищеварительный тракт: диарея, запор, тошнота, диспепсия, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Органы дыхания: инфекции, в том числе пневмония, бронхит; одышка, фарингит, кашель.
Кожа и ее производные: акне, герпетические инфекции.
Нервная система: головокружение, бессонница, тремор.
В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения профиль безопасности у больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, в целом, был лучше, чем у больных, принимавших по 3 г Селлсепта в сутки. Сепсис, который обычно представлял собой цитомегаловирусную виремию, наблюдался при лечении Селлсептом несколько чаще, чем в контрольной группе. Диарея возникала у больных, получавших Селлсепт, достоверно чаще, чем у больных на азатиоприне или плацебо; наблюдалось также небольшое учащение случаев рвоты. Инфекции мочеполового тракта были характерны для всех групп, но несколько чаще развивались на фоне приема Селлсепта, нежели азатиоприна или плацебо. Лейкопения при лечении Селлсептом встречалась чаще, чем в контрольной группе, и чаще на фоне приема 3 г Селлсепта в сутки.
Профиль безопасности Селлсепта при лечении рефрактерного отторжения был аналогичен наблюдавшемуся в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения на дозах 3 г в сутки. Диарея и лейкопения с последующей анемией, тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на Селлсепте чаще, чем у больных, внутривенно получавших стероиды.
В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция чаще наблюдалась у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки (8-12%), чем у получавших суточную дозу в 2 г (4-8%) и у контрольных больных (2-6%). Аналогичным образом, частота кандидемии, инвазивного тканевого кандидоза и инвазивного аспергиллеза была несколько выше у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки, чем у получавших 2 г и у контрольных больных. При лечении рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов были получены такие же данные, как и в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения; инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция у больных на Селлсепте регистрировалась чаще, чем при внутривенном введении больших доз стероидов. В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения количество инфекций с летальным исходом было примерно одинаковым (< 2%) как при лечении Селлсептом, так и в контрольной группе на терапии другими иммунодепрессантами.
Частота злокачественных новообразований у 1483 больных, участвовавших в трех контролированных исследованиях по предупреждению отторжения длительностью 1 год и более, была аналогичной описанной в литературе для реципиентов аллогенных почечных трансплантатов. В группах, получавших Селлсепт, наблюдалось некоторое увеличение частоты лимфопролиферативных заболеваний (1.0% у больных, получавших 3 г/сутки и 0.6% у больных, получавших 2 г/сутки) по сравнению с группами больных на плацебо (0%) и азатиоприне (0.3%). В контролированном исследовании по лечению рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов частота злокачественных новообразований, возникавших после лечения иммунодепрессантами, составляла у больных, внутривенно получавших стероиды, 1.4%, а у больных, получавших Селлсепт, - 2.6%.
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) наблюдалась не более, чем у 2% больных, получавших Селлсепт для профилактики отторжения, и 3% больных, получавших его для лечения рефрактерного отторжения.
У > 3% больных, леченных Селлсептом, описаны следующие ранее не упоминавшиеся побочные явления:
Организм в целом: кисты, случайные травмы, кровотечения, грыжи, недомогание, увеличение живота, озноб и лихорадка, гриппоподобный синдром, боли в области таза, отеки лица.
Кровь и лимфатическая система: полицитемия, экхимозы.
Мочеполовой тракт: альбуминурия, гидронефроз, пиелонефрит, дизурия, боли, импотенция, учащенное мочеиспускание.
Сердечно-сосудистая система: тромбозы, стенокардия, фибрилляция предсердий, заболевания периферических сосудов, гипотония, в том числе ортостатическая, тахикардия, сердцебиение, вазодилатация.
Нарушения обмена веществ и нарушения питания: повышение уровней креатинина, гаммаглютамилтранспептидазы, АЛТ, АСТ, ЛДГ и ЩФ, обезвоживание, гиперволемия, ацидоз, гипо- и гиперкальциемия, гипопротеинемия, гиперурикемия, гиперлипидемия, прибавка массы тела.
Пищеварительный тракт: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, гепатит, желудочно-кишечный кандидоз, патология прямой кишки, анорексия, метеоризм, гиперплазия десен, гингивит, язвенный стоматит, перфорации поперечноободочной кишки, желчного пузыря.
Органы дыхания: отек легких, ринит, синусит, нарушение функции легких, астма, плевральный выпот.
Кожа и ее производные: рак и доброкачественные опухоли кожи, язвы, опоясывающий лишай, гипертрофия кожи, потливость, выпадение волос, гирсутизм, грибковый дерматит, зуд.
Нервная система: депрессия, сонливость, парестезии, гипертонус, тревога.
Эндокринная система: сахарный диабет, нарушение функции паращитовидных желез.
Опорно-двигательный аппарат: артралгии, миалгии, заболевания суставов, судороги в ногах, миастения.
Органы чувств: катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения.
По мере накопления опыта клинического применения препарата наблюдались такие нежелательные явления, как колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, повышение частоты тяжелых инфекций (менингита, инфекционного эндокардита, легочного и внелегочного туберкулеза и других микобактериальных инфекций).