Сигнифор ЛАР инструкция по применению

Сигнифор® ЛАР

Пасиреотид

Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения 20 мг, 40 мг и 60 мг в комплекте с растворителем

1 флакон содержит

Активное вещество – пасиреотида памоат 27,420 мг, 54,840 мг и 82,260 мг (эквивалентно пасиреотида 20 мг, 40 мг и 60 мг),

Вспомогательные вещества: поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50), поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50).

1 шприц с растворителем (2 мл) содержит: маннитол, натрия кармеллоза/натрия карбоксиметилцеллюлоза, азот, полоксамер 188, вода для инъекций.

Порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета.

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса. Гормоны, замедляющие рост. Пасиреотид.

Код АТХ H01CB05

Относительная биодоступность пасиреотида, вводимого в виде глубокой внутримышечной (в/м) инъекции (препарат Сигнифор® ЛАР), по сравнению с пасиреотидом, вводимым в виде п/к инъекции (препарат Сигнифор®), является полной.

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 0,25 – 0,5 ч. Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения.

На основании данных по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах прогнозируется, что абсолютная биодоступность пасиреотида в виде подкожного введения Сигнифор® ЛАР, у человека будет полной.

Влияние пищевых продуктов на всасывание препарата маловероятно ввиду парентерального пути введения пасиреотида.

У здоровых добровольцев пасиреотид при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.

Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего является субстратом P-гликопротеина. Ожидается, что влияние P-гликопротеина на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. В терапевтических дозах пасиреотид не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), OCT1 (транспортера органических катионов 1) или OATP (органических полипептидов – транспортеров анионов) 1В1, 1В3, 2В1.

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Пасиреотид выводится главным образом через печеночный клиренс (выделение с желчью), и в небольших количествах почками. В исследовании ADME было показано, что 55,9 ± 6,63% дозы выводится в первые 10 дней после приема однократной дозы 600 мкг, в том числе 48,3 ± 8,16% – через кишечник и 7,63 ± 2,03% - почками.

Клиренс (CL/F) пасиреотида при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) у здоровых добровольцев составляет от 4,5 л/ч до 8,5 л/ч.

Равновесное состояние фармакокинетических параметров пасиреотида при в/м введении (препарат Сигнифор® ЛАР) достигается через 3 месяца применения. При многократном в/м введении пасиреотид в дозах от 20 мг до 60 мг с интервалом 4 недели (каждые 28 дней) у пациентов с акромегалией, фармакокинетические параметры изменялись примерно пропорционально введенной дозе.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Эффективность и безопасность препарата Сигнифор® ЛАР у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пациенты ≥ 65 лет

Данные анализа применения препарата у пациентов с акромегалией старше 65 лет ограничены, но не дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата у данной популяции существенно отличается от применения у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным. В клиническом исследовании с применением однократной дозы препарата Сигнифор® для подкожного введения у испытуемых с нарушением функции почек, почечная недостаточность легкой, умеренной или тяжелой степени, или терминальная стадия почечной недостаточности не оказывали существенного влияния на фармакокинетику пасиреотида.

Пациенты с нарушением функции печени

По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класса B и C по классификации Чайлд-Пью), при п/к введении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Cmax повышался на 67% и 69%, а CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.

Пасиреотид – это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR – соматостатиновые рецепторы): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) при акромегалии. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами cоматостатина, пасиреотид может оказывать воздействие на оба подтипа рецепторов (SSTR 2 и SSTR 5), ответственных за ингибирование секреции СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), что обуславливает его большую эффективность в лечении пациентов с акромегалией.

Метаболизм глюкозы

В рандомизированном, двойном слепом исследовании механизма действия препарата, проведенном у здоровых добровольцев, развитие гипергликемии при подкожном (п/к) введении пасиреотида в дозах 600 и 900 мкг 2 раза в сутки сопровождалось значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (в частности, глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. В другом рандомизированном исследовании у здоровых добровольцев эффекты пасиреотида на уровень глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид п/к в дозе 600 мкг 2 раза в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с гипогликемическим лекарственным препаратом (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид, соответственно; препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. В данном исследовании было показано, что гипергликемию, вызываемую пасиреотидом, наиболее эффективно корректировали препараты, действующие на инкретиновую систему (агонисты ГПП-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Влияние на электрофизиологию сердца

Эффект пасиреотида (вводимого подкожно) на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 600 мкг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39 мин-1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1950 мкг 2 раза в сутки – через 0,5 ч (-14,91 мин-1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Максимальные концентрации для максимальной дозы препарата Сигнифор® ЛАР - 60 мг у пациентов с акромегалией и нормальной функцией печени и 40 мг у пациентов с акромегалией и нарушениями функции печени средней степени тяжести - составляют 25,8 нг/мл и 28,8 нг/мл, соответственно, и сходны со значением максимальной концентрации пасиреотида при его п/к введении в дозе 600 мкг 2 раза в сутки (24,3 нг/мл) и ниже его максимальной концентрации при п/к введении в дозе 1 950 мкг 2 раза в сутки (80,6 нг/мл).

Удлинение интервала QT на фоне применения пасиреотида не связано с его эффектом на калиевые hERG-каналы. Для измерения способности сердечной мышцы восстанавливаться после очередного сокращения и оценки возможного проаритмогенного действия пасиреотида проводили непрерывное электрокардиографическое исследование (ЭКГ) на протяжении 24 часов. Пасиреотид статистически значимо улучшал все параметры восстановления сердечной мышцы на фоне удлинения интервала QT, из чего следует, что удлинение интервала QT, опосредованное пасиреотидом, возможно не связано с повышенным риском развития аритмий. Кроме того, количественный анализ морфологии зубца T не выявил никаких изменений, указывающих на нарушение пространственной гетерогенности реполяризации миокарда на фоне применения пасиреотида.

- лечение взрослых пациентов с акромегалией, которым хирургическое лечение не показано, либо было неэффективным, либо не достигшим адекватного контроля при лечении другим аналогом соматостанина

Рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор® ЛАР составляет 40 мг в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели.

Если после 3-х месяцев лечения в дозе 40 мг препаратом Сигнифор® ЛАР не удается достичь целевых показателей концентрации СТГ и ИФР-1, возможно увеличение дозы препарата до максимальной (60 мг).

В случае возникновения нежелательных реакций или избыточного терапевтического эффекта (ИФР-1<нижней границы нормы), предположительно связанных с применением препарата, может потребоваться уменьшение дозы препарата Сигнифор® ЛАР. Временное или постоянное уменьшение дозы возможно путем ее поэтапного снижения с шагом по 20 мг.

Если доза препарата Сигнифор® ЛАР пропущена, инъекции следует вводить как можно скорее, после этого назначение следующей дозы инъекции должно быть запланировано через 4 недели для возобновления стандартного графика назначения каждые 4 недели.

Расстройства обмена глюкозы. Изменения в уровнях глюкозы в крови часто отмечались у здоровых добровольцев и пациентов после лечения пасиреотидом. Гипергликемия и (реже) гипогликемия наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях пасиреотиду.

Степень и частота гипергликемии, которая наблюдалась в двух основных исследованиях с участием пациентов с акромегалией, была выше в случае внутримышечного применения препарата Сигнифор ЛАР, чем в случае активного контроля (октреотид внутримышечно или ланреотид в виде глубокой подкожной инъекции). В общем анализе двух основных исследований общая частота неблагоприятных побочных реакций, связанных с гипергликемией, была 58,6% (все степени) и 9,9% (критерии общей токсичности (КОТ) степени 3 и 4) в случае внутримышечного применения препарата Сигнифор по сравнению с 18,0% (все степени) и 1,1% (КОТ степени 3 и 4) в случае активного контроля. В базовом исследовании пациентов в которых не обеспечивается достаточный контроль с помощью другого аналога соматостатина, доля пациентов, ранее не получавших противодиабетических средств и нуждающихся противодиабетической терапии в ходе исследования, составила 17,5% и 16,1% в группах препарата Сигнифор ЛАР 40 мг и 60 мг по сравнению с 1,5% в группе активного контроля; в базовом исследовании с участием пациентов, не получавших предшествующее лечение, доля пациентов, нуждающихся противодиабетической терапии в ходе исследования, составила 36% в группе препарата Сигнифор ЛАР по сравнению с 4,4% в группе активного контроля.

Пациенты с акромегалией, в которых развивалась гипергликемия, в целом реагировали на противодиабетическим терапию. Снижение дозы или прекращения лечения пасиреотидом через гипергликемии были нечастыми во время клинических исследований пасиреотиду.

Развитие гипергликемии связан с уменьшением секреции инсулина (особенно в период после приема дозы) и инкретинових гормонов (в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептида (ГИП)).

Состояние гликемии (глюкоза плазмы крови натощак / гемоглобин А 1с (ГПН / НА 1с )) следует оценить до начала лечения пасиреотидом. Мониторинг ГПН / А 1с время лечения следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Самомониторинг глюкозы крови и / или оценку ГПН следует выполнять каждую неделю в течение первых 2-3 месяцев, затем периодически, в соответствии с клинической практики. Кроме того, следует провести мониторинг ГПН через 4 недели и гемоглобина А 1с через 3 месяца после окончания лечения.

Если у пациента на фоне приема препарата Сигнифор ЛАР развивается гипергликемия, рекомендуется начать или откорректировать противодиабетических лечения согласно имеющимся рекомендациям для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия продолжается, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, следует уменьшить дозу препарата Сигнифор ЛАР или прекратить лечение.

Пациенты с плохим гликемическим контролем (определенным по значению HbA 1c > 8% на фоне противодиабетической терапии) имеют повышенный риск развития тяжелой гипергликемии и сопутствующих осложнений. У пациентов с плохим гликемическим контролем контроль диабета и мониторинг состояния следует усилить до начала и во время терапии пасиреотидом.

Печеночные тесты. У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также наблюдались редкие случаи одновременного повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше 3 Х ВМН (верхняя граница нормы) и билирубина выше 2 Х ВМН (верхняя граница нормы). Рекомендуется контролировать функцию печени до начала лечения пасиреотидом и после одного, двух, четырех и двенадцати недель лечения, не сопровождалось повышением уровня общего билирубина в сыворотке крови. В дальнейшем мониторинг функции печени следует проводить по клиническим показаниям.

Пациентам, у которых развилось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторное определение функции печени для подтверждения полученных результатов. Если результаты подтверждены, то такие пациенты подлежат частом мониторинга функции печени до возвращения значений к уровням, которые были до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимого дисфункции печени, в случае устойчивого повышения АсАТ (АСТ) или АЛТ 5 Х ВМН или выше, или если АЛТ или АСТ выше 3 Х ВМН одновременно с повышением билирубина выше 2 Х ВМН. После прекращения терапии пасиреотидом следует проводить мониторинг состояния пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять, если есть подозрение на то, что нарушения функции печени связаны с пасиреотидом.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой. Сообщалось о случаях брадикардии при применении пасиреотиду. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния у пациентов с сердечными заболеваниями и / или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, сердечные блокады высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA ), нестабильная стенокардия, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, например бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, предназначенных для контроля электролитного баланса.

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пасиреотид продлевал интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого продления неизвестно. В клинических исследованиях III фазы у пациентов с акромегалией не было обнаружено никаких клинически значимых различий в случае удлинения интервала QT между внутримышечно применением пасиреотиду и аналогов соматостатина, которые применяли как активный препарат сравнения. Все явления, связанные с удлинение интервала QT, были временными и проходили без терапевтического вмешательства.

Эпизодов тахикардии типа «пируэт» не наблюдалось ни в одном клиническом исследовании пасиреотиду.

Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом польза / риск применять пациентам, которые имеют значительный риск развития удлинения интервала QT, а именно:

пациентам с врожденным синдромом длительного интервала QT;

пациентам с неконтролируемыми или значимыми сердечными заболеваниями, в частности с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией;

пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие препараты, способные вызывать удлинение интервала QT.

пациентам с гипокалиемией и / или гипомагниемией.

До начала терапии препаратом Сигнифор ЛАР рекомендуется провести начальную ЭКГ. Желательно провести мониторинг влияния на интервал QTс через 21 день после начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний. Гипокалиемии и / или гипомагниемии необходимо откорректировать до приема препарата Сигнифор ЛАР и в дальнейшем проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения.

Гипокортизолизм. Лечение препаратом Сигнифор ЛАР приводит к быстрому подавлению секреции АКТГ (АКТГ). Во время клинических исследований пасиреотиду у пациентов с акромегалией сообщалось о нечастых случаях гипокортизолизму.

Таким образом, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов относительно симптомов, ассоциированных с гипокортизолизмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортизолизму может потребоваться временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и / или уменьшении дозы или перерыве в терапии препаратом Сигнифор ЛАР.

Желчный пузырь. Холелитиаз является установленной нежелательной реакцией, ассоциируется с длительным применением аналогов соматостатина и о которой часто сообщалось в клинических исследованиях пасиреотиду. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря к лечению через 6 и 12 месяцев во время терапии препаратом Сигнифор ЛАР. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор, протекает преимущественно асимптомно; наличие желчных камней с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами медицинской практики.

Гормоны гипофиза. Поскольку фармакологическое действие пасиреотиду имитирует действие соматостатина, нельзя исключать вероятность ингибирования гипофизарных гормонов, отличных АКТГ. Таким образом, необходимо осуществлять мониторинг функции гипофиза (например, уровня тиреотропного гормона / свободного Т 4 , гормона роста / инсулиноподобного фактора роста 1) до и периодически во время терапии препаратом Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Влияние на репродуктивную функцию у женщин. Терапевтический эффект уменьшения уровней гормона роста и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией может восстанавливать репродуктивную функцию. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции, если необходимо, во время лечения Сигнифор ЛАР.

Расстройства системы свертывания крови. Пациентов со значительно увеличенными значениями ПВ (ПВ) и частичного тромбопластинового времени (ЧПЧ) или пациентов, получающих производные кумарина или антикоагулянты на основе производных гепарина был исключен из клинических исследований пасиреотиду, поскольку безопасность сочетание с такими антикоагулянтами не установлена. Если одновременное применение производных кумарина или антикоагулянтов на основе производных гепарина при в применении Сигнифор ЛАР нельзя избежать, нужно обеспечить регулярный контроль изменений параметров коагуляции (ПЧ и ЧПЧ) пациента, и дозы антикоагулянта нужно скориговуваты соответствующим образом.

Данные по применению пасиреотиду беременным женщинам ограничены. Исследование подкожного применения пасиреотиду у животных показали репродуктивной токсичности. Пасиреотид не рекомендуется для применения беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Данных о экскреции пасиреотиду в грудное молоко у людей нет. Исследование подкожного применения пасиреотиду у крыс показали, что пасиреотид проникает в молоко. Сигнифор ЛАР не следует применять во время кормления грудью.

Неизвестно, влияет пасиреотид на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пасиреотид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует посоветовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, если они чувствуют усталость или головную боль во время лечения Сигнифор ЛАР.

Рекомендованная начальная доза - 40 мг пасиреотиду каждые 4 недели.

Дозу можно увеличить максимум до 60 мг для пациентов, у которых уровни гормона роста (ГР) и / или инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) недостаточно контролируются через 3 месяца лечения в дозе 40 мг.

Для контроля побочных реакций или чрезмерной реакции на лечение (ИФР-1 меньше нижней границы нормы) может потребоваться временное снижение дозы. Дозу можно уменьшать временно или постоянно, поэтапно по 20 мг.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Данные по применению препарата Сигнифор ЛАР пациентам в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, которые свидетельствовали бы о необходимости коррекции дозы для таких пациентов нет.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени не требуется (класс А по Чайлд-Пью). Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) составляет 20 мг каждые 4 недели. Максимальная рекомендованная доза для таких пациентов составляет 40 мг каждые 4 недели. Препарат Сигнифор ЛАР не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение, определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Оценку безопасности проводили в 491 пациента с акромегалией, получавших пасиреотид (419 пациентов получали пасиреотид внутримышечно и 72 получали пасиреотид подкожно) в ходе исследований фазы I, II и III. Профиль безопасности пасиреотиду при применении внутримышечно соответствует данным по препаратов класса аналогов соматостатина, за исключением более высокой степени и частоты гипергликемии.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) по сводным данным о безопасности в ходе исследований фазы ИИИ C2305 и C2402 были (в порядке убывания): диарея (чаще наблюдалась в исследовании C2305), желчнокаменная болезнь, гипергликемия (чаще наблюдалась в исследовании C2402) и сахарный диабет. Побочные реакции 3 и 4 степени, согласно общим критериям токсичности были, в основном, связаны с гипергликемией.

Сводный анализ побочных реакций, о которых сообщалось до момента блокировки базы данных исследований C2305 и C2402, представленный ниже. Побочные реакции приведены в соответствии с основными классов систем органов по медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции распределены по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частоту определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100).

Нежелательные реакции (согласно предпочтительными сроками) при в применении пасиреотиду во время двух исследований III фазы у пациентов с акромегалией.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - анемия.

Со стороны эндокринной системы:

часто - недостаточность надпочечников *.

Расстройства обмена веществ и питания:

очень часто - гипергликемия, сахарный диабет

часто - сахарный диабет II типа, нарушение переносимости глюкозы.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердца:

часто - синусовая брадикардия **, пролонгация интервала QT.

Со стороны пищеварительного тракта:

очень часто - диарея

часто - тошнота, вздутие живота, боли в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - алопеция.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:

часто - реакции в месте инъекции ***.

Исследование:

часто - повышение уровня гликозилированного гемоглобина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня КФК в крови

нечасто - повышение уровня амилазы.

* Недостаточность надпочечников включает следующие определения: адреналовая недостаточность и снижение уровня кортизола в крови.

** Синусовая брадикардия включает следующие определения: брадикардия и синусовая брадикардия.

*** Реакции в месте инъекции включают следующие определения: боль в месте инъекции, узелок в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, синяк в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакции в месте инъекции и отек в месте инъекции.

Расстройства обмена глюкозы. Повышение уровня глюкозы натощак было частым отклонением лабораторных показателей степени 3/4 при двух исследований фазы ИИИ. В исследовании C2305 повышение уровня глюкозы натощак степени 3 сообщалось в 9,7% и 0,6%, а степени четвёртого 0,6% и 0% пациентов с акромегалией, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно соответственно. В исследовании C2402 повышение уровня глюкозы натощак степени 3 наблюдалось в 14,3% и 17,7% пациентов с акромегалией, получавших пасиреотид 40 мг и 60 мг внутримышечно, а соответственно и в 0% пациентов в группе активного контроля. Два случая неотложных состояний, связанных с гипергликемией (диабетический кетоацидоз и диабетическая гипергликемическая кома), были зарегистрированы после увеличения дозы пасиреотиду до 60 мг у пациентов, ранее не получавших лечения, один случай у пациента с нелеченной гипергликемии и HbA 1c > 8% до начала применения пасиреотиду и один - у пациента с нелеченной гипергликемии и плазменным уровнем глюкозы натощак 359 мг / дл. В обоих исследованиях уровне FPG и HbA 1c повысились в течение первых трех месяцев внутримышечного применения пасиреотиду. У пациентов, ранее не получавших лечения (исследование C2305) среднее абсолютное повышение FPG и HbA 1c было, в основном, подобным у всех пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно, независимо от исходных значений.

Повышение уровня глюкозы и HbA 1c в плазме натощак, которые наблюдались после внутримышечного применения пасиреотиду, были обратимыми после отмены препарата.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, принимающих препарат Сигнифор ЛАР.

Со стороны пищеварительного тракта . Во время лечения Сигнифор ЛАР часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта. Эти явления были обычно легкой степени, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения. Желудочно-кишечные расстройства были менее частыми у пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль, по сравнению с пациентами, ранее не получавших лечения.

Реакции в месте инъекции. Во время исследований фазы III реакции в месте инъекции (например, боль в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции) имели степень тяжести 1 или 2 и были подобными при в применении пасиреотиду и внутримышечном применении октреотида. Частота таких явлений была самой во время первых 3 месяцев лечения. Нежелательные явления, связанные с реакциями в месте инъекции, реже наблюдались у пациентов, которым не обеспечивается достаточный контроль, по сравнению с пациентами, ранее не получавших лечения.

Удлинение интервала QT. В исследовании C2305 доля пациентов с вновь открывшимися заметными интервалами QT / QTc была сопоставимой в группах, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно в перекрестной фазы, с несколькими заметными аномальными значениями. Ни у одного пациента значение QTcF не было> 500 мс. Значение QTcF> 480 мс наблюдались у 3 пациентов по сравнению с 2 пациентами в группе внутримышечного применения пасиреотиду и внутримышечного применения октреотида соответственно, удлинение QTcF> 60 мс по сравнению с исходным значением наблюдалось у 2 пациентов по сравнению с 1 пациентом в соответствующих группах. В исследовании C2402 единственным заметным отклонением от нормы было значение QTcF> 480 мс у 1 пациента в группе внутримышечного применения пасиреотиду 40 мг.

Печеночные ферменты. Сообщалось о транзиторное повышение уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, также наблюдалось у пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном было асимптомно, легкой степени и оборотным при продолжении лечения. Несколько случаев одновременного повышения АЛТ более 3 Х ВМН и билирубина более 2 Х ВМН наблюдались при подкожном применении, однако не у пациентов с акромегалией, получавших пасиреотид внутримышечно. Все случаи одновременного повышения наблюдались в течение 10 дней с момента начала лечения. Пациенты выздоровели без клинических последствий, а результаты тестов функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы. У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно легкой степени и мало обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит является потенциальной неблагоприятной реакцией при применении аналогов соматостатина в результате связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 ºC. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Из-за отсутствия исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Порошок во флаконе из коричневого стекла емкостью 6 мл, закупоренный резиновой пробкой серого цвета под алюминиевым колпачком системы flip-off серого (для дозировки

20 мг), красного (для дозировки 40 мг) или оранжевого (для дозировки 60 мг) цвета в комплекте с: растворителем в предварительно заполненном шприце вместимостью 3 мл с бесцветного стекла с 2 резиновыми пробками серого цвета, упором для пальцев, поршнем и колпачком; 1 иглой и 1 адаптером в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.