Тагриссо инструкция по применению

Состав
Действующее вещество : osimertinib;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 40 мг или 80 мг осимертиниба;
Вспомогательные вещества : маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка : спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:
40 мг: круглые, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ» над «40» на одной стороне и гладкие на обратном.
80 мг овальные, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне и гладкие на обратном.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ: L01X E35.

Фармакологические свойства
Фармакологические
Механизм действия
Осимертиниб относится к ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Препарат является необратимым ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащие сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутации ИТК-резистентности T790M.

Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощных ингибирующее активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) с сенсибилизирующее мутациями EGFR и мутацией T790M (мнимые IC 50 от 6 нМ до 54 нМ против фосфо-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (мнимые IC 50 от 480 нМ до 1,8 мкм против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертинибу in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НМКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.
электрофизиология сердца
Вероятность удлинение интервала QTc под влиянием препарата Тагриссо оценивали в 210 пациентов, которые принимали осимертиниб в дозе 80 мг в сутки в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертинибу на интервалы QTc, записывали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического анализа прогнозируется связано с препаратом удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхней границей 16 мс (90% ДИ).
Клиническая эффективность и безопасность
Пациенты исследования AURA3 с НМКРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение
Эффективность и безопасность препарата Тагриссо для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим НМКРЛ с наличием мутации T790M, в которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ИТК EGFR или после ее завершения, были доказаны в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании 3 фазы (AURA3). Все пациенты должны были иметь НМКРЛ с мутацией EGFR T790M, обнаруженной с помощью анализа cobas EGFR, который выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизации. Состояние мутации T790M также оценивали с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, отнятого в ходе отбора. Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ТВ) и общая выживаемость (ОВ) по оценке исследователя.
Пациентов рандомизировали в соотношении 2: 1 (Тагриссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения Тагриссо (n = 279) или двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n = 140). Рандомизацию стратификувалы по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагриссо получали препарат Тагриссо 80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или к выводу исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг / м 2 с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг / м 2 с цисплатином 75 мг / м 2 в 1 день каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать пидтримуюючу терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг / м 2 в 1 день каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, в которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтверждено независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение препаратом Тагриссо.
Пятьдесят четыре процента (54%) пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клеткой, в том числе 34% с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и / или к хирургическому вмешательству, и / или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печени. Сорок один процент (41%) пациентов имел метастатической болезни костей.
В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение препаратом Тагриссо по сравнению с химиотерапией
Анализ HRQL и улучшение физических функций
Пациенты, принимавшие препарат Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 и больше баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC-C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение рисков (ОР) для общего состояния здоровья: 2,11, (95% ДИ 1,24, 3,67, p = 0,007) ВР для физических функций 2,79 (95% ДИ 1,50, 5,46, p = 0,002).
Пациенты с НМКРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение - исследование AURAex и AURA2
Были проведены два открытых клинические исследования, AURAex [расширена когорта II фазы (n = 201)] и AURA2 (n = 210), при участии пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, в которых наблюдалось прогрессирование болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей ИТК EGFR. Все пациенты имели НМКРЛ с мутацией EGFR T790M, обнаруженной с помощью анализа cobas EGFR, который проводился в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, отнятого в ходе отбора. Все пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЧОО) по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) по оценке ослепленного независимой центральной экспертной группы (ЗНЦЕГ). Вторичные показатели эффективности включали в себя продолжительность ответа (ТВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Все пациенты ранее получили хотя бы одну линию терапии. 31% (N = 129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR-ИТК), 69% (N = 282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72% пациентов никогда не курили, 100% пациентов имели оценку общего состояния по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.
59% пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клеткой, в том числе 39% с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и / или к хирургическому вмешательству, и / или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29% с метастазами в печень. 47% пациентов имели метастатической болезни костей.
Медиана продолжительности последующего наблюдения ВБП составила 12,6 месяцев.
В 411 пациентов с мутацией EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение, общее ЧОО по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ) составила 66% (95% ДИ: 61, 71). У пациентов с ответом, подтвержденной ЗНЦЕГ, медиана продолжительности ответа составила 12,5 месяцев (95% ДИ: 11,1, НО). ЧОО по оценке ЗНЦЕГ в исследовании AURAex равнялась 62% (95% ДИ: 55, 68) и 70% (95% ДИ: 63, 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 месяцев 95% ДИ (9.6, 12.4).
Частота объективного ответа по оценке ЗНЦЕГ выше 50% наблюдалась во всех проанализированных определенных заранее группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и регионом.
В популяции пациентов, у которых было возможно оценить ответ, 85% (223/262) пациентов имели документально подтвержденную ответ на момент первого сканирования (6 недель) 94% (247/262) имели документально подтвержденную ответ на момент второго сканирования (12 недель).
Данные по эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях 2 фазы (AURAex и AURA2)
Оценка ЗНЦЕГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версии 1.1, проводилась в подгруппе из 50 (из всего 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были обнаружены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОО ЦНС составила 54% (27/50 пациентов; 95% ДИ: 39,3, 68,2) 12% этих случаев составляли случаи полного ответа.
Клинические исследования с участием пациентов с НДРКЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.
Педиатрическая группа
Европейское агентство лекарственных средств освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Тагриссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НМКРЛ.

Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели осимертинибу изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НМКРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа, мысленный плазменный клиренс осимертинибу составляет 14,2 л / ч, кажущийся объем распределения составляет 997 л, а терминальный период полувыведения - около 48 часов. AUC и C max растут пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертинибу один раз в сутки приводит примерно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазматические концентрации циркулирующего препарата обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.
Всасывания
После приема препарата Тагриссо максимальная концентрация в плазме крови осимертинибу достигается при средней t max 6 (3-24) часов, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Биодоступность препарата Тагриссо не определялось. По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших препарат в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертинибу [AUC возрастает на 6% (90% ДИ - 5, 19), а C max уменьшается на 7% ( 90% ДИ - 19, 6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетки 80 мг на фоне повышения рН желудка под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертинибу не менялась (AUC и C max увеличились на 7% и 2% соответственно) с 90% ДИ для отношения экспозиций, попадает в диапазон 80-125%.
Распределение
Рассчитанный на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) осимертинибу составляет 997 л, что свидетельствует об активном распределение в тканях. Связывание с белками плазмы невозможно измерить из-за нестабильности, но, учитывая физико-химические свойства осимертинибу, степень связывания с белками плазмы, вероятно, является высоким. Доказано также, что осимертиниб ковалентно связывается с белками плазмы крыс и человека, альбумином сыворотки и гепатоцитами крыс и человека.
Метаболизм
Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется с участием CYP3A4 и CYP3A5. CYP3A4-опосредованный метаболизм может быть второстепенным метаболическим путем. Возможно существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодняшний день не изучены в исследованиях in vitro. Были идентифицированы 2 фармакологически активные метаболиты (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после приема внутрь осимертинибу; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профиля препарата Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью по отношению к EGFR - как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагриссо пациентам, с медианой t max 24 (4-72) и 24 (6-72) часа соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб составляет 0,8%, а 2 метаболиты - 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550, в пересчете на AUC, составляет около 10% равновесной экспозиции осимертинибу для каждого из метаболитов.
Основным метаболическим путем осимертинибу является окисление и деалкилирования. По меньшей мере 12 компонентов были обнаружены в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компонентов составляли> 1% дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 - 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, как цистеиниловий аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) - 1,5% и 1,9% дозы соответственно.
По результатам исследований in vitro , осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4 / 5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro , осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирования UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.
Вывод
После однократного приема в дозе 20 мг 67,8% дозы было выявлено в кале (1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы (0,8% в виде исходного соединения) было обнаружено в моче в течение 84 дней сбора образцов. Неизмененный осимертиниб составляет примерно 2% выведенного препарата 0,8% выводится с мочой, а 1,2% - с калом.
Взаимодействие с транспортными белками
Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не угнетает OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. Однако взаимодействие с субстратами MATE1 и OCT2 исключить нельзя.
Влияние осимертинибу на P-gp и BCRP
По данным исследований in vitro , осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами под воздействием осимертинибу в клинических дозах маловероятно. На основе данных in vitro установлено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp. Взаимодействие с PXR-регулируемыми ферментами, кроме CYP3A4 не изучалась (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые категории пациентов
По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1088), не было выявлено клинически значимого зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUC ss ) и возрасту (диапазон: 25-91 лет), полу (65% женщин), этнической принадлежности (включая европеоидов , монголоидов, японцев, китайцев и темнокожих пациентов, которые не являются азиатцев) и курением (n = 247 курильщиков, n = 329 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой ковариантою, что приводит к изменению менее чем на 20% AUC ss осимертинибу, ожидаемые в диапазоне массы тела от 89 кг до 43 кг соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUC ss для медианной массы тела 60 кг. Учитывая предельные значения массы тела от <43 кг до> 89 кг, отношение метаболита AZ5104 колебалось от 11,8% до 9,6%, тогда как отношение метаболита AZ7550 колебалось от 12,8% до 8,1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой ковариатою, что приводит к изменению от -15% до + 30% AUC ss осимертинибу, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г / л соответственно (95% к 5% квантили) по сравнению с AUC ss для медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г / л. Такие изменения экспозиции вследствие разницы в массе тела или исходном уровне альбумина сыворотки Не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции печени
Осимертиниб выводится преимущественно через печень, и поэтому у пациентов с нарушением функции печени возможно повышение экспозиции препарата. Исследования фармакокинетики с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено зависимости между маркерами функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертинибу. Доказано, что маркер нарушения функции печени, альбумин сыворотки, влияет на ФК осимертинибу. В проведены клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ> 2,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием, -> 5,0 × ВГН, или с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВМН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 104 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 330972 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертинибу у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные о больных с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. "Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Исследования фармакокинетики с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 330 471 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл / мин), 149 208 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до менее 60 мл / мин), 5 марта пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл / мин) и 295 402 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr выше или равен 90 мл / мин), экспозиция осимертинибу у всех пациентов была практически одинаковой. Тяжелое нарушение функции почек может влиять на выведение лекарственных средств, выводимых с участием печени. Пациентов с CLcr ниже 15 мл / мин не включали в клинические исследования.

Показания
ТАГРИССО показан для лечения взрослых пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с наличием мутации Т790М рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Не следует применять вместе с препаратом ТАГРИССО зверобой (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Фармакокинетические взаимодействия
Мощные индукторы CYP3A4 могут вызвать снижение влияния осимертинибу. Осимертиниб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертинибу в плазме крови
Исследование иn vitro показали, что метаболизм и фазы осимертинибу происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертинибу (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%, а C max уменьшилась на 20%) . Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертинибу маловероятен. Другие ферменты-катализаторы обнаружены не были.
Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертинибу в плазме крови
У пациентов в клиническом Фармакокинетические исследования равновесная AUC осимертинибу была ниже на 78% при одновременном введении рифампицина (600 мг в сутки в течение 21 дней). Подобным образом, AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82%, а C max на 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с препаратом Тагриссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например, босентан, эфавиренз, этравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертинибу и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. «Противопоказания»).
Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб
В клиническом Фармакокинетические исследования одновременный прием омепразола не привел клинически значимых изменений влияния осимертинибу. Средства, влияющие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.
Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под влиянием препарата Тагриссо
На основе данных исследований in vitro установлено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.
В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и C max розувастатина на 35% и 72% соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, требуют тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначаемых препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагриссо (см. "Фармакологические свойства").
В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и C max симвастатина на 9% и 23% соответственно. Эти изменения являются небольшими и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны. Взаимодействие с ферментами, регулируемыми прегнановим X-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 не изучалась. Риск снижения концентрации гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Особенности применения
Оценка статуса по мутации T790M EGFR
Решая вопрос о применении препарата Тагриссо для лечения местно или метастатического НМКРЛ, необходимо определить наличие мутации Т790М EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани или циркулирующей опухолевой ДНК (цпДНК), полученной из образца плазмы крови.
Нужно принимать во внимание только достоверный, надежный и чувствительный анализ полученной с опухолевой ДНК (из образца ткани или плазмы) с доказанной эффективностью при определении наличия мутации Т790М.
Положительный результат определения мутации Т790М с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечения Тагриссо. Однако, если используется анализ на цпДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если возможно, учитывая вероятность ложно-отрицательного результата анализа плазмы.
Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)
Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или ИХЛ-подобных побочных реакций (например, пневмонит) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев после перерыва в лечении было достигнуто улучшение состояния или выздоровления. Пациентов с ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, что требовал лечение стероидами, в анамнезе или по каким-либо признакам клинически активной ИХЛ не включали в клинические исследования (см. «Побочные реакции»).
Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) или ИХЛ-образные побочные реакции (например пневмонит) были зарегистрированы в 3,5% и были фатальными в 0,6% с 833 пациентов, принимавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. Частота ИХЛ составила 8,2% среди пациентов-японцев, 1,9% - среди пациентов азиатского происхождения, и 2,94% у пациентов другого (не азиатского) происхождения (см. «Побочные реакции»).
Необходимо провести тщательное обследование всех пациентов с острой появлением и / или непонятным ухудшением симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИХЛ. Лечение препаратом следует приостановить, пока не будет выяснена причина этих симптомов. Если диагностировано ИХЛ, препарат Тагриссо следует отменить и начать соответствующее лечение, если нужно.
Удлинение интервала QTc
Удлинение интервала QTc случается у пациентов, принимающих препарат Тагриссо. Удлинение интервала QTc может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, желудочковой тахикардии по типу пируэт типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии в исследованиях AURAex или AURA2 не сообщается (см. «Побочные реакции»). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc длиннее чем 470 мс) в эти исследования не включали (см. «Побочные реакции»).
По возможности следует избегать применения осимертинибу пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у тех, кто принимает лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль работы сердца с помощью ЭКГ (ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc более 500 мс по данным крайней мере двух отдельно записанных ЭКГ, лечение следует приостановить, пока значение интервала QTc не должно быть менее 481 мс или вернется к исходному уровню, если интервал QTc является длиннее или равна 481 мс; после этого прием препарата Тагриссо можно восстановить в уменьшенной дозе, как это показано в Таблице 4. Следует окончательно отменить осимертиниб, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из следующих проявлений: желудочковая тахиаритмия пируэт типа (torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия, симптомы серьезной аритмии.
Изменения сократительной способности сердечной мышцы
В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% и более, а уменьшение более чем на 50% наблюдалось у 4,0% (26/655) пациентов, принимавших препарат Тагриссо и прошли оценивания фракции выброса левого желудочка на исходном уровне и по крайней мере одно контрольное оценки фракции выброса левого желудочка. На основе имеющихся данных клинических исследований невозможно установить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сократительной способности сердечной мышцы и препаратом Тагриссо. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, которые могут влиять на фракции выброса левого желудочка, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценки фракции выброса левого желудочка на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки / симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий в себя оценки фракции выброса левого желудочка.
Кератит
Кератит наблюдался в 0,7% (n = 6) с 833 пациентов, принимавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. Пациентов, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазу и / или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблицу 4).

Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения Тагриссо. Пациентам рекомендуется пользоваться эффективными противозачаточными средствами в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск снижения действия гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.
Беременность
Данные по применению осимертинибу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности (ембриолетальнисть, замедление роста плода и неонатальной гибели). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается, что осимертиниб может оказать вредное воздействие на плод, если его принимает беременная женщина. Тагриссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом.
Кормление грудью
Неизвестно, попадает осимертиниб и его метаболиты в грудное молоко. Информация о экскреции осимертинибу или его метаболитов в молоко животных недостаточна. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены у грудного потомства животных, при этом наблюдался нежелательное воздействие на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Кормление грудью следует прекратить во время лечения Тагриссо.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертиниб влияет на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Тагриссо не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы
Лечение препаратом Тагриссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковых лекарственных средств.
Решая вопрос о применении препарата Тагриссо для лечения местно или метастатического НМКРЛ, необходимо определить наличие мутации Т790М EGFR. Наличие мутации T790M EGFR следует определять с помощью валидированного метода анализа (см. "Меры предосторожности").
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертинибу один раз в сутки до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности.
Если прием очередной дозы препарата Тагриссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приема осталось меньше 12:00.
Препарат Тагриссо нужно принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться прерывании приема и / или уменьшении дозы препарата. Если необходимо уменьшить дозу, то ее следует снизить до 40 мг один раз в сутки.
Указания по уменьшению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в Таблице.

Таблица
Рекомендуемые дозы коррекции Тагриссо
Орган-мишень
Побочная реакция a
модификация дозы
легочные проявления
Интерстициальная болезнь легких / пневмонит
Окончательное прекращение приема препарата Тагриссо
сердечные проявления
Удлинение интервала QTc более 500 мс по данным не менее 2 отдельных ЭКГ
Приостановление приема препарата Тагриссо до момента, когда интервал QTc станет меньше 481 мс или вернется к исходному значению, если исходное значение QTc является большим или равно 481 мс; дальше - возобновление приема в уменьшенной дозе (40 мг)
Удлинение интервала QTc с симптомами серьезной аритмии
Окончательное прекращение приема препарата Тагриссо
Другое
Побочная реакция 3-й степени тяжести и выше
Приостановление приема препарата Тагриссо на период до 3 недель
Уменьшение проявлений побочной реакции 3-й степени или выше в 0-2-й степени после приостановки приема препарата Тагриссо на период продолжительностью до 3 недель
Прием препарата можно возобновить в той же дозе (80 мг) или в меньшей дозе (40 мг)
Побочная реакция 3-й степени тяжести и выше, при которой не наблюдается улучшение до 0-2-й степени после приостановки приема препарата на период продолжительностью до 3 недель
Окончательное прекращение приема препарата Тагриссо
a Интенсивность клинических побочных реакций определяют по Общими терминологическими критериями для нежелательных реакций (СТСАЕ) Национального института рака (NCI), (США) версии 4.0.
ЭКГ: электрокардиография; QTc: интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Особые категории пациентов
Коррекция дозы в соответствии с возрастом, массы тела, пола, этнической принадлежности или наличия привычки к курению не требуется (см. "Фармакологические свойства").
Нарушение функции печени
Клинические исследования, специально предназначенные для оценки влияния нарушения функции печени на фармакокинетику осимертинибу, не проводились. Коррекция дозы для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВМН и аспартатаминотрансфераза (АСТ)> ВМН или общий билирубин от> 1,0 до 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ) или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы и любой уровень АСТ) не рекомендуется, но применение препарата Тагриссо таким пациентам требует осторожности. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлены. Пока не появятся дополнительные данные, применение препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. "Фармакологические свойства").
Нарушение функции почек
Клинические исследования, специально предназначенные для оценки влияния нарушения функции почек на фармакокинетику осимертинибу, не проводились. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени не рекомендуется. Имеющиеся данные о больных с тяжелым нарушением функции почек ограничены. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина (CLcr) <15 мл / мин, расчет по формуле Кокрофта-Голта] или для пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. "Фармакологические свойства").

Способ применения
Это лекарственное средство предназначено только для перорального приема. Таблетку необходимо глотать целиком, запивая жидкостью, а не кроша, не разделяя и не разжевывая ее.
Если пациент не может проглотить таблетку, ее можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, размешивают до полного растворения и сразу глотают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляют еще половину стакана воды и сразу выпивают. Другие жидкости добавлять не следует.
Если необходимо введение препарата через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объем 15 мл для начального растворения и 15 мл для выполаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд согласно инструкции его производителя и должным промыть трубку водой. Растворенную таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут с момента добавления таблетки в воду.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Тагриссо для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка
В клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали препарат Тагриссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитувальнои токсичности. В этих исследованиях у пациентов, принимавших препарат Тагриссо по 160 мг и 240 мг в сутки, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных ИТК EGFR-индуцированных побочных реакций (ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи имели место в отдельных пациентов, которые ошибочно приняли дополнительную дозу препарата Тагриссо, не привело никаких клинических последствий.
Специфического лечения в случае передозировки Тагриссо не существует. Если есть подозрение на передозировку, прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции
Исследования в популяции пациентов с НМКРЛ с наличием мутации EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение с использованием ИТК EGFR
Описанные ниже данные отражают применение препарата Тагриссо 690 пациентов с немелкоклеточным раком легких с наличием мутации EGFR T790M, которые уже принимали ранее лечение с использованием ИТК EGFR. Эти пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки в одном рандомизированном исследовании 3 фазы (только AURA3 - вторая линия) и 2 исследованиях с одной группой (AURAex и AURA2 - вторая или большая линия) (см. Раздел 5.1). В исследовании AURA3 медиана продолжительности исследуемого лечения составляла 8,1 месяца для пациентов в группе лечения Тагриссо (n = 279) и 4,2 месяца для пациентов в группе химиотерапии (n = 136). Согласно объединенными данным исследований 2 фазы большинство пациентов ранее уже получили интенсивное лечение: 68% получили не менее 2 режима лечения, а 46% - 3 и более линий терапии. Дополнительно к лечению ИТК EGFR около двух третей (63%) пациентов получили ранее химиотерапию на основе платины. Общая медиана продолжительности исследуемого лечения в исследованиях AURAex и AURA2 составляла 13 месяцев (N = 411).
Большинство побочных реакций соответствовали критериям 1-го или 2-й степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея (44%) и сыпь (41%). Побочные реакции 3-го и 4-й степеней тяжести в обоих исследованиях составили 26% и 2% участников соответственно. У пациентов, принимавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, уменьшение дозы вследствие ПР имело место в 2,3% пациентов. Случаи отмены препарата вследствие побочной реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей составляли 6,5%.
В клинические исследования не включали пациентов с ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, что требовал лечение стероидами, или по каким-либо признакам клинически активной ИХЛ в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с длительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли фракции выброса левого желудочка в процессе отбора и в дальнейшем каждые 12 недель.
Табличный перечень побочных реакций
Побочные реакции представлены по категориям частоты в Таблице на основе частоты сообщений о сравнении побочные реакции в объединенном наборе данных о 690 пациентов с наличием мутации EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение и принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки в исследованиях AURA3 , AURAex и AURA 2.
Побочные реакции перечислены по системам органов согласно медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции расположены в порядке убывания частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме этого, соответствующие категории частоты ПР представлены согласно критериям Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); нечасто (≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).
В Таблице представлены побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях AURAex (фаза 2), AURA 2 и AURA3 у пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.

Таблица
Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях AURA a Система органов
побочная реакция
Частота согласно СИOMS / общая частота (все степени согласно CTCAE) b
частота реакций
3 или высшей степени согласно СТСАЕ
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Интерстициальная болезнь легких с
Часто (3,2%) d
1,3%
Со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея
Очень часто (44%)
1,0%
стоматит
Очень часто (15%)
0%
Со стороны органов зрения
кератит е
Нечасто (0,9%)
0%
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
сыпь f
Очень часто (41%)
0,7%
Сухость кожи g
Очень часто (29%)
0%
паронихия h
Очень часто (27%)
0%
Расстройства, выявленные по результатам обследования
Удлинение интервала QTc j
Нечасто (0,7%)
Изменения, выявленные по результатам анализов, представленные как степень отклонения от нормы в соответствии с CTCAE)
Уменьшение количества тромбоцитов k
Очень часто (54%)
2,1%
Уменьшение количества лейкоцитов k
Очень часто (66%)
2,4%
Уменьшение числа нейтрофилов k
Очень часто (32%)
4,3%
a Данные представляют собой совокупность данных исследований 3 фазы (AURA3) и исследований 2 фазы (AURAex и AURA 2) представлены только реакции, которые наблюдались у пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.
b Общие терминологические критерии для побочных реакций (СТСАЕ) Национального института рака (NCI), (США) версия 4.0.
c Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
d Зарегистрировано 5 реакций 4 степени тяжести согласно CTCAE (летальных).
e Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы, дефект роговицы.
f Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповым сроком для ПР "сыпь": сыпь, генерализованная сыпь, кожная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, пустулярный сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнееформний дерматит.
g Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: сухость кожи, трещины кожи, ксероз, экзема.
h Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: нарушения со стороны ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, чувствительность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, расстройство со стороны ногтей, токсические изменения со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, неравенство ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, паронихия.
i Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: зуд, генерализованное зуд, зуд век.
j отвечает частоте пациентов с удлинением интервала QTcF> 500 мс.
k Представлены частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

Таблица
Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях AURA3 a
система органов
Тагриссо общая частота
(N = 279)
Химиотерапия (пеметрексед / цисплатин или пеметрексед / карбоплатин) общая частота
(N = 136)
Степень по классификации NCI
Любой степень
(%)
Степень 3 или выше (%)
Любой степень
(%)
Степень 3 или выше (%)
Срок преимущественного использования MedDRA
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Интерстициальная болезнь легких b, c
Со стороны органов зрения
кератит d
Со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея
стоматит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
сыпь e
Сухость кожи f
паронихия g
зуд h
Расстройства, выявленные по результатам обследования
Удлинение интервала QTc и
(Изменения, выявленные по результатам анализов, представленные как степень отклонения от нормы в соответствии с CTCAE)
Уменьшение количества тромбоцитов j
Уменьшение количества лейкоцитов j
Уменьшение числа нейтрофилов j

a Данные представляют собой совокупность данных исследования AURA3; представлены только реакции, которые наблюдались у пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.
b Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
c Зарегистрировано 5 реакций 1 степени тяжести согласно CTCAE (летальных).
d Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы, дефект роговицы.
е Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми сроками для ПР "сыпь": сыпь, генерализованная сыпь, кожная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, пустулярный сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнееформний дерматит.
f Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: сухость кожи, трещины кожи, ксероз, экзема.
g Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, чувствительность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, расстройство со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, неравенство ногтей,онихоклазия, онихолизис , онихомадезис, паронихия.
h Включено случаи, зарегистрированные в соответствии с групповыми терминами: зуд, генерализованное зуд, зуд век.
i Отвечает частоте пациентов с удлинением интервала QTcF> 500 мс.
j Представлены частоту лабораторных находок, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.
Данные по безопасности исследований II фазы с одной группой AURAex и AURA2 целом соответствовали наблюдениям в группе препарата Тагриссо исследования AURA3. Дополнительных или непредвиденных проявлений токсичности, а также побочных реакций, совпадали бы по типу, тяжести и частотой, не наблюдалось.
Описание отдельных побочных реакций
Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)
В исследованиях AURA частота ИХЛ составила 8,2% среди пациентов-японцев, 1,9% - среди пациентов азиатского происхождение (японцев) и 2,9% у пациентов, которые не азиатцев по происхождению. Медиана времени до начала ИХЛ или ИХЛ-подобных побочных реакций равна 2,8 месяца (см. Раздел «Особенности применения»).
Удлинение интервала QTc
С 833 пациентов исследований AURA, получавших лечение препаратом Тагриссо в дозе 80 мг, 0,7% пациентов (n = 6) было обнаружено интервал QTc, длиннее 500 мс, а у 2,9% пациентов (n = 24) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала QTc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc, зависящее от концентрации препарата Тагриссо. О случаях аритмии, связанные с длиной интервала QTc, в исследованиях AURA не сообщалось.
Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
В исследованиях AURA диарея наблюдалась в 43,5% пациентов, из них в 36,8% - реакции 1 степени тяжести, в 5,5% - реакции 2 степени и в 1,0% -реакция 3 степени; реакций 4 или 5 степени не зарегистрировано. Уменьшение дозы понадобилось в 0,3% пациентов, а перерыв в лечении исследуемым препаратом - в 0,7%. Одна реакция (0,1%) обусловило отличие исследуемого препарата. В исследовании AURA3 медиана времени до появления побочной реакции составляла 22 дня, а медиана продолжительности реакции 2 степени тяжести - 5,5 дней.
Пациенты пожилого возраста
В исследовании AURA3 (N = 279) 41% пациентов имели возраст 65 лет и старше, из них 15% имели возраст 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми людьми (<65 лет), у пациентов в возрасте ≥65 лет чаще сообщалось о побочных реакциях, которые обусловили изменения дозировки исследуемого препарата (перерывы в приеме или уменьшения дозы) (5,3% и 4,2%). Типы зарегистрированных побочных реакций были одинаковыми независимо от возраста пациентов. У пациентов старшего возраста чаще наблюдались побочные реакции 3 или высшей степени по сравнению с молодыми пациентами (5,3% и 2,4%). В общем разницы в эффективности лечения между летними и более молодыми пациентами не наблюдалось. Аналогичная картина по безопасности и эффективности наблюдалась при анализе данных исследований II фазы AURA.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения препарата разрешительными органами является важной процедурой. Процедура позволяет осуществлять длительный мониторинг отношение польза / риск для этого препарата. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции.

Срок годности
3 года.

Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 ° C.

Упаковка
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB.