ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ТАРЦЕВА (TARCEVA®)
Регистрационный номер: ЛС-001443
Торговое название препарата
ТАРЦЕВА (TARCEVA®)
Международное непатентованное название
Эрлотиниб (Erlotinib)
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой
Состав Одна таблетка содержит:
активное вещество:
эрлотиниб 25 мг; 100 мг; 150 мг;
(в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг; 109,29 мг; 163,93 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолат, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
оболочка: опадрай белый (Y-5-7068) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171))
Описание
Таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
Код АТХ [L01XE03]
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эрлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/ EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Фармакокинетика
Всасывание
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации TСmax в плазме 4 ч. Биодоступность эрлотиниба - 59%, приемпищи может увеличивать его биодоступость.
Распределение
Максимальная концентрация эрлотиниба Cmax в плазме 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8 день. Перед приёмом следующей дозы средняя минимальная концентрация Cmin эрлотиниба в плазме 1,238 нг/мл. Площадь под кривой «Концентрация действующего вещества - время» AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации 41,3 мкг.ч/мл.
Кажущийся объём распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации прапарата в пазме, TCmax в ткани - 1 ч.
Связь с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии фермента CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2 и лёгочной изоформы CYP1А1. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения T1/2 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.
Одновременное применение гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени
Эрлотиниб, в основном, выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у паци-ентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первич-ным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Нарушение функции почек
Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции по-чек не проводились.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря ин-дуцированию изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих лю-дей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациен-тов с немелкоклеточным раком легкого минимальная равновесная концентрация составля-ет 0.65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/ бывших курильщиков (1.28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозо-зависимое увеличе-ние экспозиции препарата. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1.22 мкг/мл.
Показания
Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.
Первая линия терапии местно распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Противопоказания
Выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.
Беременность и кормление грудью.
С осторожностью
Нарушение функции печени.
Возраст до 18 лет.
Способ применения и дозы
Внутрь, один раз в сутки, не менее, чем за час или через два часа после приёма пищи.
Немелкоклеточный рак легкого
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы
По 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.
Особые указания по дозированию
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами CYP3А4 может потребо-ваться изменение дозы Тарцевы.
При необходимости доза Тарцевы снижается на 50 мг постепенно.
Нарушение функции печени Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью на-рушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нару-шения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцевой. Безопасность и эффективность у пациентов с тяже-лым нарушением функции печени не изучались.
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст
Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при применении доз выше ре-комендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Побочное действие
Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.
Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого
Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1 и 2 степени тяжести и не требуют меди-цинского вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 9% и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало пре-кращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 6% и 1% больных, соот-ветственно. Средний период времени до возникновения сыпи 8 дней, до начала диареи – 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе; со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; со стороны дыхательной системы: кашель, одышка; со стороны кожи и ее придатков: сыпь, сухость кожи, зуд; прочие: повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмо-ния, сепсис, флегмона).
В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы
Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбина-ции с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи 10 дней, до начала диареи - 15 дней.
При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии требовались чаще.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм;
со стороны дыхательной системы: кашель;
со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль, невропатия, депрес-сия;
со стороны кожи и ее придатков: сыпь, алопеция;
прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без ней-тропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся по-бочные действия представлены выше (см. побочные действия при монотерапии немелко-клеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитаби-ном).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или не-стероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Со стороны гепатобилиарной системы: часто (очень часто при раке поджелудочной же-лезы) - нарушения функции печени (включая повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина), в основном, преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко - гепатит, печеночная недостаточность (в том числе с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатоток-сичная терапия.
Со стороны органа зрения: часто - кератит, конъюнктивит (встречается при раке подже-лудочной железы); очень редко - изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
Со стороны дыхательной системы: нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легко-го и других распространенных солидных опухолей) - симптомы, подобные интерстици-альным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков: часто - сухость кожи (при раке поджелудочной желе-зы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого). Также наблюдаются несерьезные из-менения волос и ногтей: часто - паронихий; нечасто - гирсутизм, изменения ресниц/ бро-вей, ломкость и расслоение ногтей.
Прочие: часто - носовое кровотечение; редко - дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в том числе с фатальным исходом).
Постмаркетинговое наблюдение
Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей такие как гирсутизм, изме-нения ресниц/ бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.
Передозировка
Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Одна-ко, повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней пе-реносится плохо. При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблю-даться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и возможно повыше-ние уровня печеночных трансаминаз. В случае подозрения на передозировку лечение при-останавливают и проводят симптоматическую терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.
Ингибиторы CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax Тарцевы на 39% и 17%, соответственно. Необходимо проявлять осторожность при при-менении Тарцевы в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/ CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его кон-центрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к сниже-нию медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцевы медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу Тарцевы до 300 мг под тщательным контролем за профилем безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно кон-тролировать профиль безопасности. Более высокие дозы не изучались.
Предшественники субстратов CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием Тарцевы не нарушает клиренс предшественников субстратов CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние Тарцевы на клиренс других субстратов CYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.
Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме Тарцевы и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Cmax Тарцевы снижаются на 46% и 61%, соответственно. Тmax и период полувыведения не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на раствори-мость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение Международного норма-лизованного отношения (МНО) и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровоте-чения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина необходимо регу-лярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.
Курени. Следует рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя фермен-ты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.
Особые указания
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У больных с немелкоклеточным раком лег-кого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухо-лями, получавших Тарцеву, ИЗЛ-подобные симптомы, в том числе с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву частота серьезных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0.8% в ка-ждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудоч-ной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2.5% по сравнению с 0.4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных сим-птомов у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиоте-рапией, составляет 0.6%. Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, об-литерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ИЗЛ-подобными симтомами. Перечисленные явления возникали в период от несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, па-ренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяс-нения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В неко-торых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчи-вой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипока-лиемии и почечной недостаточности, в том числе с фатальным исходом. Некоторые слу-чаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у па-циентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) Тар-цеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высо-ким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, вклю-чая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями пе-чени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контро-лировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Не рекомендуется прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная маль-абсорбция.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг, 100 мг и 150 мг.
По 10 таблеток в блистерах из ПВХ/Al. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Срок годности
3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель:
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, произведено Шварц Фарма Мануфектуринг Инк, США